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`'133
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`Also published as:
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`·1',..,.,_.· US5006530 (A 1)
`JP1216974 (A)
`Fl890258 (A)
`EP0325130 (A3)
`EP0325130 (81)
`
`more>>
`
`Cited documents:
`
`US4681893
`EP0307342
`EP0319847
`EP0306929
`
`;
`
`esp@cenet docume~tview
`~ ' ..
`
`Substituted pyridines.
`
`Inventor:
`
`Publication number: EP0325130
`1989-07-26
`Publication date:
`ANGERBAUER ROLF DR; FEY PETER DR; HUBSCH
`WALTER DR; PHILIPPS THOMAS DR; BISCHOFF
`HILMAR DR; PETZINNA DIETER DR DR; SCHMIDT
`DELF DR; THOMAS GUNTER DR
`BAYER AG (DE)
`
`Applicant:
`
`Classification:
`
`- International:
`
`C07D333/24; A61K31/44; A61K31/4418; A61K31/4427;
`A61K31/443; A61K31/4433; A61P3/06; A61P9/10;
`C07D211/90; C07D213/30; C07D213/42; C07D213/48;
`C07D213/55; C07D213/80; C07D213/82; C07D213/84;
`C07D213/85; C07D213/89; C07D307/54; C07D401/06;
`C07D401/12; C07D405/04; C07D405/06; C07D405/12;
`C07D409/04; C07D409/06; C07F7/08; C07F7/18;
`C07D333/00; A61K31/44; A61K31/4418; A61K31/4427;
`A61P3/00; A61P9/00; C07D211/00; C070213/00;
`C07D307/00; C070401/00; C070405/00; C070409/00;
`C07F7/00; (IPC1-7): A61K31/44; C07D213/65;
`C07D213/80; C07D213/82; C07D213/85; C07D213/89;
`C07D401/06; C07D401/12; C07D405/04; C07D405/06;
`C07D405/12
`C07D213/55; C07D213/80C3; C07D213/82D;
`C07D213/85; C07D213/89B; C07D401/06; C07D401/12;
`C07D405/04; C07D405/06; C07D405/12; C07D409/04;
`C07D409/06; C07F7/08C6B; C07F7/08C6D;
`C07F7 /18C4D4D
`Application number: EP19890100250 19890109
`Priority number(s): DE19883801406 19880120; IT19880021317 19880711
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`- European:
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`Abstract of EP0325130
`Novel substituted pyridines can be prepared by reduction of pyridines which are substituted by a ketone
`radical, and subsequent hydrolysis, cyclisation or hydrogenation. The novel compounds can be used as
`active substances in medicaments.
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`Report a data error here
`
`http://v3.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX =EP0325130&F=O
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`10/12/2007
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`PENN EX. 2257
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
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`Europalsches Patentamt
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`European Patent Office
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`Office europ6en des brevets
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`® Ver6ffentllchungsnummer: 0 325 130
`A2
`
`®
`
`EUROPAISCHE PATENTANMELDUNG
`
`® Anmeldenummer: 89100251J.3
`® Anmeldetag: 09.01.89
`
`:..·
`
`Ole Anmeldung wlrd. wle ursprOngllch
`elngerelcht, unvollstiindlg ver6ffentllcht (Art. 93
`(2) EPO). Ole Stelle der Beschrelbung oder der
`PatentansprQche, die offenslchtllch eine
`Auslassung enthilt. 1st als LDcke an der ·
`entsprechenden Stelle erslchtllch.
`
`@) Prtoritiit 20.01.Ss DE.3801408
`11.07.88 IT 2131788
`
`@ Ver6ffentllchungstag der Anmeldung:
`26.07.89 Patentblatt 89130 ·
`® Benannte Vertragsstaaten:
`. AT BECH DE ES FR GB GR ITU NL SE
`
`@ Int. Cl.4: C070 213/65:,
`A61K 31/44 ,
`C07D 213/82 ,
`C07D 213/80 ,
`c·o10 213189 .,
`C07D 213/85 ·
`C070 401/06
`, C070 401/12 ,
`C070 405106 I.
`C07D 405/04
`C07D 405/12
`
`@ Anmeld~r: BAYER AG
`
`0-6090 L.everkusen 1 Bayerwerk(DE)
`
`@ Erfinder: Angerbauer, Rolf, Dr.
`Stemtalerweg 29
`D-6600 Wuppertal 1(DE)
`Erfinder: Fey, Peter, Dr.
`Ursulastrasse 14
`D·5600 Wuppertal 1 (DE)
`Erfinder: 1-Wbsch, Walter, Dr.
`Am Eckbusch 43/SO
`0-6600 Wuppertal 1 (DE)
`Erfinder: Philipps, Thomas, Cr.
`Slleslusstrasse 74
`D-5000 Koeln 80(DE)
`Erflnder: Bischoff, Hllmar, Dr. ·
`Wllkhausstrasse 107
`D·&&OO Wuppertal 2(DE)
`Erflnder: Petzlnna, Dieter, Dr. Or.
`Peter·Berten·Strasse 10
`0-4000 Duesseldorf 21 (DE)
`Erfinder: Schmidt, Delf, Or.
`Am Eclcbusch 55 b
`D-6600 Wuppertal 1 (DE)
`Erfinder. Thomas, GUnter, Cr.
`Via campogallo 21/14
`1-20020 Arese (Ml)(IT)
`
`N <
`«=--------------~--------~----------"------------------------------------
`'"" .-® Substltulerte Pyridine.
`
`LD
`N
`C"J@ Neue substituierte Pyridine konnen durch Reduktlon von Pyrtdlnen, die durch einen Ketonrest substituiert
`csind, und nachfolgender Verseifung, Cyclisierung oder Hydrierung hergestellt warden. Ole neuen Verbindungen
`Q. konnen als Wlrkstoffe in Arzneimittel verwendet warden.
`w
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`Xerox Copy Cenlre
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`Substltulerte Pyridine
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`Die Erflndung betrifft substituierte Pyridine, Zwischenverblndungen zu lhrer Hei'stellung, ihre Herstellung
`und ihre Verwendung in Arzneimltteln.
`Es ist bekannt, daB aus Pilzkulturen isollerte Lactonderivate lnhlbltoren der 3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl
`Coenzym A Reduktase (HMG-CoA·Reduktase) sind [Mevlnolln, EP-A 22 478; US 4 231 938). DarObel'fllnaus
`sind auch bestimmte lndolderivate bzw. Pyrazolderlvate lnhlbltoren der HMG-COA·Reduktase [EP·A 1 n4
`027; US-Patent 4 613 610].
`.
`Es wurden nun substltuierte Pyridine der allgemelnen Formal (I),
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`., y
`~-R
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`E
`
`<I)
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`5
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`30
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`in welcher
`A - fOr Heteroaryl steht. das bis zu 3-fach glelch oder verschleden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthlo,
`Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Trifluormethyl, Trlfluormethoxy, Trlfluonnethylthlo, Alkox(cid:173)
`ycarbonyl oder durch elne Gruppe der Formal -NR1R2 substltulert seln kann,
`20 worin
`R1• R2 - gleich oder verschieden slnd und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
`oder
`• rur Aryl steht, das bis zu 5-fach gleich oder verschieden substitulert seln kann durch Alkyl, das
`gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substltulert seln kann, Alkoxy, Alkylthlo, Alkylsulfonyl, Aryl,
`25 Aryloxy, Arylthlo, Arytsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthlo, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trffluor(cid:173)
`methyl. Trlfluormethoxy, Trifluormethylthlo, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dlalkylsulfamoyl, Carbclmoyl, Olalkyl(cid:173)
`carbamoyl oder durch eine Gruppe der Formal ·NR1R2,
`· worin
`R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
`- tar geradkettlges oder verzweigtes Alkyl steht,
`B - fUr Cycloalkyl steht, oder
`-
`far Alkyl steht, das substitulert seln kann durch Halogen, Cyano, Alkoxy, Alkylthlo, Alkylsulfonyl,
`Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthlo, Trlfluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch
`eine Gruppe der Fennel ·NR1R2,
`·
`35 worin
`R1 , R2 - gleich oder verschieden slnd und Alkyl, Aryl, Aralkyl, Acyl, Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl bedeuten,
`oder durch Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Olalkylsulfamoyl, Heteroaryl. Aryl, Aryloxy, Arylthlo,
`Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthlo oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste der letztgenann·
`ten Substltuenten bis zu 3-fach gleich oder verschleden durch Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluorme-
`thoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl substituiert sein ki:innen,
`D,E gleich oder verschleden sind und ·
`• tar Wasserstoff stehen, oder
`- tar CN oder N02 stehen, oder
`- tar Cycloalkyl stehen, oder
`- fUr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl stehen, das substituiert seln kann durch Azldo, Halcigen, Hydroxy,
`Cyano, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Trlfluormethyl, Trifluormethoxy, Trlfluormethylthlo, Trlfluormethy15ul·
`fonyl, Alkoxycarbonyl. Acyl oder durch eine Gruppe der Formel -NR1R2,
`worin
`R', R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
`.
`.
`so oder durch Carbamoyl, Olalkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arytt!Jio,
`Arylsulfonyl, Aralkoxy. Aralkylthlo oder Aralkylsulfonyl, wobei die Heteroaryl- und Arylreste· bis zu 3-fach
`gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trtnuormethyl, Trlfluormethoxy, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder
`Alkylsulfonyl substituiert sein kann.
`oder
`• tor Heteroaryl stehen, die bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy. Alkylthlo,
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`Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthlo, Arylsulfonyl, Trifluonnethyl, Trlfluonnethoxy, Trifluormethylthio, Alkox·
`ycarbonyl oder durch elne Gruppe der Formel ·NR1R2 substitulert seln kt:lnnen,
`worln
`R1 und R2 die oben angegebene Becleutung haben,
`s oder
`• fOr Aryl stehen, das bis zu S·fach glelch oder verschleclen substltuiert seln . kann; durch . Alkyl, das
`gegebenenfalls durch Hydroxy oder Alkoxy substitulert seln kann, Alkoxy, Alkylthlo, Alkylsulfonyl, Aryl,
`Aryloxy, Arylthlo, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy, Aralkylthlo, Aralkylsulfonyl, Halogen, Cyano, Nitro, Trifluor· •
`methyl, Trlfluormethoxy, Trifluormethylthio, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Carbamoyl, Dlalkyl·'
`carbamoyl oder durch eine Gruppe der Fonnel ·NR1R2,
`•
`worln
`R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
`oder
`- tar elne Gruppe der Formel -NR3R4 , -CQRS oder -CR11R12..Y stehen.
`worln
`.
`R3 und R4 glelch oder verschieden slnd und
`- Wasserstoff oder
`- Alkyl, Aryl, Aralkyl, oder
`• elne Gruppe der Formel -COR' oder ·S02 R7 bedeuten, oder
`20 R3 und R4 gemelnsam eine Alkylldenkette bilden, die durch N, 0, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, ~Carbamoyl
`oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
`R6 - fOr Wasserstoff steht, oder
`- tor eine Gruppe -NHR8 steht. oder
`- tar Alkoxy steht, oder
`·tar Alkyl, Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl steht wobel die genannten Reste bis zu 3·fach
`gleich oder verschieclen durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trlfluormethyl, Trlfluormethoxy,
`Trlfluormethylthlo, Amino, Alkylamlno oder Dialkylamlno substltulert seln ktsnnen,
`R7 - tar Cycloalkyl steht, oder
`- tar Alkyl steht. das durch Cyano, Halogen; Trifluormethyl, Trlfluormethoxy oder Alkoxycarbonyl substltuiert
`30 seln kann, oder
`'
`·
`- fOr Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl steht wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschieden
`durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluor methyl, Trlfluormethoxy, Trlfluormethylthlo, Amino,
`Alkylamino oder Dlalkylamlno substltuiert sein ktsnnen, oder
`·
`und
`36 R8 - fOr Wasserstoff steht, oder
`- tor Cycloalkyl steht. oder
`• tar gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trlfluormethyl oder Trifluormethoxy substltulertes Alkyl steht,
`·oder
`- tar AryJ, Aralkyl oder Heteroaryi steht, wobei die genannten Reste bis zu 3-fach glelch oder verschleden
`40 durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trlfluormethyl, Trifluormethoxy, Tritluormethylthlo. Amino,
`Alkyiamlno oder Dialkylamino substltuiert sein ktsnnen,
`R5 - Wasserstoff. Cycloalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Trimethylsilylalkoxy, Aryloxy, Aralkoxy bedeutet, oder·
`- tar .elne Gruppe der Formal ·NR9 R10 steht.
`.
`worln
`.
`46 . R9 und R10 glelch oder verschieden sind und Wasserrstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl becleuten:
`oder
`• ein Uber ein Stickstoffatom gebundenen, gegebenenfalls substltuierten heterocyclischen Rest der Reihe
`Pyrrolidin, Piperidln, Morpholin, Thiomorpholin oder Piperazin bedeutet,
`·
`und
`so R11 und R12 gleich oder verschieden sein konnen und
`- tar Wasserstoff, oder
`·tar Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl substltulert sein
`kann, oder
`·
`• fOr Cycloalkyl stehen, oder
`.
`65 R11 und R12 gemeinsam einen gesattigten oder ungesattigten carbocycllschen oder heterocycllschen Ring
`mlt bis zu 6 Kohlenstoffatomen bllden,
`· ·
`und
`y - eine Gruppe der Formei -NR13R14
`
`• -SO-R16 • ·S02·R16 • ·0R' 7 oder ·N3 bedeutet,
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`• -COR15
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`• -S·R16
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`worin
`.
`R'3 und R14 glelch oder verschleden slnd und
`- fOr Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl stehen, wobei die Arylreste durch Halogen, Cyailo; Alkyl. Alko)cy
`oder Trifluormethyl substltulert seln konnen,
`·
`·
`·
`·
`oder
`- fOr eine Gruppe der Formel -COR15 , ·SD2R'6 stehen,
`oder R13 und R14 gemeinsam eine Alkylenkette bllden, die durch N, 0, S und/oder N-Alkyl, N-Aryl, N-
`Aralkyl, N-carbamoyl oder N-Alkoxycarbonyl unterbrochen seln kann,
`·
`R'5 - Wasserstoff bedeutet. oder
`- eine Gruppe -NR18 R13 bedeutet, oder
`- Alkyl oder Alkoxy bedeutet, oder
`:
`.
`- Aryl, Aryloxy, Aralkyl, Aralkoxy oder Heteroaryl bedeutet. wobel die genannten Reste bis zi.i :Hach. gleich
`oder verschleden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthlo, Halogen. Cyano, Trifluormethyl, Trlfluormetho>(y,·TrHluorme-
`thylthio, Amino, Alkylamlno oder Olalkylamlno substil\Jiert sein klSnnen,
`·
`·
`1s R1• - Cycloalkyl bedeutet. oder .
`.
`,
`.
`- geradkettiges oder verzwelgtes Alkyl bedeutet, das durch Cyano, Halogen, Trlfluormethyl, Trlfluormethoxy
`oder Alkoxycarbonyl substltulert seln kann,
`·
`·
`·
`oder.
`- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeutet.
`20 wobei die genannten Reste bis zu 3-fach gleich oder verschleden durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen,
`Cyano, Trifluormethyl, Trlfluormethoxy, Trlfluorrnethylthlo, Amino, Alkyiamlno oder Olalkylamlno substltulert
`sein k6nnen,
`·
`oder
`- Trimethylsllyl oder Oimethylethylsilyf bedeutet, oder
`zs: - eine Gruppe -NR11 R10 bedeutet.
`wobei
`R9 und R10 die oben angegebene Bedeul\Jng haben,
`R17 - fOr Wasserstoff steht. oder
`- fUr Cycloalkyl steht. oder
`fOr Alkyl steht, das substituiert seln kann durch Halogen. Cyano, Alkoxy. Alkylthio, Alkylsulfonyl,
`-
`Trifluormethyl. Trlfluormethoxy, Trifluormethylthio, Trlfluormethylsulfonyl, Alkoxycarbonyl, Acyl oder durch
`eine Gruppe der Formal -NR1R2,
`worin
`R', R2 die oben angegebene Bedeul\Jng haben,
`35 oder durch Carbamoyl, Oialkylcarbamoyl, Sulfamoyl, Dialkylsulfamoyl, Heteroaryl, Aryl, Aryloxy, Arylthio,
`Arylsulfonyl, Aralkoxy, Aralkylthio oder Aralkylsulfonyl, wobel die Heteroaryl- und Arylreste bis zu 3-fach
`gleich oder verschieden durch Halogen, Cyano, Trlfluormethyl, Trlfluormethoxy, Alkyl, Alkoxy,_ Alky~lo oder
`Alkylsulfonyl substituiert sein kann,
`·
`oder
`- fUr Heteroaryl steht, das bis zu 3-fach gleich oder verschleden durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylthlo.
`Alkylsulfonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthlo, Arylsutfonyl, Trifluormethyl, Trlfluormethoxy, Trlfluormethylthlo, Alkox(cid:173)
`ycarbonyl oder durch elne Gruppe der Formel -NR1R2 substltulert sein kann.
`worin
`R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
`45 oder
`• fOr Aryl steht, das bis zu 5-fach glelch oder verschleden substltuiert seln kann durch Alkyl, Alkoxy,
`Alkylthio, Alkylsul fonyl, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Arylsulfonyl, Aralkyl, Aralkoxy. Aralkylthlo, Aralkylsulfonyl,
`Halogen, Cyano, Nitro, Trlfluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthlo, Alkoxycarbonyl, Sulfamoyl, Oial(cid:173)
`kylsuifamoyl, Carbamoyl, Dialkylcarbamoyl oder durch elne Gruppe der Formal -NR1R2 ,
`so worin
`R' und R2 die oben angegebene Bedeul\Jng haben,
`oder
`·
`- far 2,5-Dloxo-tetrahydropyrryl,
`- fUr Tetrahydropyranyl, oder
`• fOr Trialkylsilyl steht, oder eine Gruppe COR16 bedeutet,
`wobei
`R16 die oben angegebene Bedeul\Jng hat,
`und
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`ss
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`R1B und R's glelch oder verschieden sll'ld und
`- Wasserstoff bedeuten, oder
`- Cycloalkyl bedeuten, oder
`- gegebenenfalls durch Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substitulertes Alkyl bedei.rten, :
`oder
`·
`·
`- Aryl, Aralkyl oder Heteroaryl bedeuten, wobel die genannten Reste bis zu 3-fach gleich: oder verschieden :
`durch Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylthlo, Amino,
`Alkylamlno oder Dialkylamlno substituiert sein k6nnen,
`· ·
`·
`oder,
`D und E gemeinsam fOr den Rest der Formal
`
`oder
`
`5
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`15
`
`stehen, und elnen Ring bilden, wobei
`20 W - fOr elne Gruppe der Formal ;c = 0 oder -CHOH steht.
`m - fOr eine Zahl 1, 2 oder 3 steht,
`Z - fOr 0, S. CH2 oder tar N-R20 steht,
`R13 und R14 die oben angegebene Bedeutung haben,
`und
`25 R20 - tor Wasserstoff, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Carbamoyl oder Alkoxycarbonyl steht.
`und wobel in dlesem Fall D und E benachbart slnd,
`X - fOr elne Gruppe der Formal ·CH2-CH2- .oder -CH = CH-steht,
`und
`A - fOr eine Gruppe der Formal
`
`30
`
`36
`
`45
`
`worin
`R21 - Wasserstoff oder Alkyl bedeutet
`40 und
`R22 - Wasserstoff,
`- Alkyl, Aryl oder Aralkyl, oder
`- eln Kation bedeutet.
`und deren Oxldatlonsprodukte gefunden •
`Unter den Oxldatlonsprodukten der erflndungsgemaBen Verblndungen der allgemeinen Formal (I)
`versteht man die entsprechenden Verblndungen des Pyrldln-N-oxids.
`Oberraschenderweise zelgen die erfindungsgemaBen substituierten Pyridine eine Oberlegene lnhlbitori(cid:173)
`sche Wirkung auf die HMG-CoA Reduktase (3-Hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzym A Reduktase).
`Cycloalkyl steht Im allgelnen fOr elnen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mlt 3 bis 8 Kohlenstoffatomen.
`50 Bevorzugt ist der Cyclopropyl-, Cyclopentyl- und der Cyclohexylring. Beispielsweise seien Cyclopropyl,
`Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.
`Alkyl steht Im allgemeinen tor elnen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12
`Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Niederalkyl mlt 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatomen. Belspielswelse seien
`Methyl, Ethyl, Propyl, lsopropyl, Butyl, lsobutyl, Pentyl, lsopentyl, Hexyl, lsohexyl, Heptyi, lsoheptyl, Octyl
`55 und lsooctyl genannt.
`Alkoxy steht Im allgemelnen fOr einen Ober ein Sauerstoffatom gebundenen geradkettigen . oder
`verzwelgten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt 1st Niederalkoxy mit 1 bis
`etwa 6 Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt ist eln Alkoxyrest mlt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Belsplels-
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`weise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, lsopropoxy, Butoxy, lsobutoxy, Pentoxy, lsopentoxy, Hexoxy,
`lsohexoxy, Heptoxy, lsoheptoxy, Octoxy oder lsooctoxy genannt.
`Alkylthio steht im allgemelnen mr einen Ober ein Schwa felatom gebundenen geradkettlgen oder .
`verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist Nlederalkylthlo mit 1 bis
`s etwa e Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt 1st ein Alkylthlorest mlt 1 bis 4 KohlenStoffcitomen.
`Beispielswelse selen Methylthlo, Ethylthio, Propylthlo, lsopropylthlo, Butylthio, lsobutylthio, Pentylthio,
`lsopentylthlo, Hexylthlo, lsohexylthio, Heptylthlo, lsoheptylthlo, Octylthlo oder lsooctylthio genannt
`Alkylsulfonyl steht im ailgemelnen mr elnen geradkettlgen oder verzweigten Kohlenwassetstoffrest mlt 1
`bis 12 Kohlenstoffatomen, der Ober elne SOz-Gruppe gebunden ist. Bevorzugt 1st Nlederalkylsulfonyl mlt 1
`10 bis etwa 6 Kohlenstoffatomen. Belspielswelse selen genannt Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Pr9pylsulfonyl,
`lsopropylsulfonyl, Butylsulfonyl, lsobutylsulfonyl, Pentylsulfonyl, lsopentylsulfonyl, H~ylsulfonyl, tsohexyl·
`sulfonyl.
`,
`·
`.
`·
`:
`·
`Sulfamoyl (Aminosulfonyl) steht fOr die Gruppe -SOz-NH2.
`Aryl steht Im allgemelnen tor einen aromatlschen Rest mlt 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugte
`1s Arylreste slnd Phenyl, Naphthyl und Biphenyl.
`·
`Aryloxy steht im allgemeinen fUr elnen aromatlschen Rest mit 8 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der
`Ober ein Sauerstoffatom gebunden 1st. Bevorzugte Aryloxyreste sind Phenoxy oder Naphthyloxy.
`Arylthio steht im allgemelnen fOr elnen aromatlschen Rest mit 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der
`Ubereiil'Schwefelatom gebunden ist. Bevorzugte Arylthioreste sind Phenylthlo oder Naphthylthlo.
`Arylsulfonyl steht Im allgemeinen tur elnen aromatlschen Rest mlt 6 bis etwa 12 Kohlenstoffatomen, der
`Ober eine SOz·Gruppe gebunden 1st. Belspielswelse selen genannt Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl und
`Biphenylsulfonyl.
`Aralkyl steht Im allgemeinen fUr elnen Uber elne Alkylenkette gebundenen Arylrest mlt 7 bis 14
`. KohienStOiiatomen. Bevorzugt warden Aralkylreste mlt 1 t;>ls 6 Kohlenstoffatomen Im allphatlschen Tell und
`25 6 bis 12 Kohlenstoffatorne Im aromatlschen Teil. Belspleiswelse selen folgende Aralkylreste g~nannt
`Benzyl, Naphthyimethyl, Phenethyl und Phenylpropyl.
`·
`·
`·
`· ·
`Aralkoxy steht Im allgemeinen mr einen Aralkylrest mlt · 7 bis 14 Kohlenstoffatomen. wobei die
`Alkylenkette Ober eln $auerstoffatom gebunden ist. Bevorzugt warden Aralkoxyreste mlt 1 bis 6 Kohl9nstoff·
`atomen Im allphaUschen Tail und 6 bis 12 Kohlenstoffato"'!en Im aromatischen Tail. Beispl~lsweise se.len
`folgende Aralkoxyreste genannt Benzyloxy, Naphthylmethoxy, Phenethoxy und Phenylpropoxy. ·
`·
`Aralkylthlo steht Im allgemeinen fUr elnen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstoffatomen wobei die
`Alkylkette Ober ein Schwefelatom gebunden 1st. Bevorzugt warden Ar alkylthioreste mlt 1 bis. 6. Kohlenstoff(cid:173)
`atomen Im allphatischen Tell und 6 bis · 12 Kohlenstoffatomen Im aromatischen Tell. Beisplelswelse seien
`folgende Aralkylthloreste genannt Benzylthio, Naphthylmethylthlo, Phenethylthlo und Pt:ienylpropylthio.
`Aralkylsulfonyl steht Im allgemelnen fUr einen Aralkylrest mit 7 bis etwa 14 Kohlenstof(ati;>men', :wo.bei
`die Alkylreste Ober eine SCh-Kette gebunden ist. Bevorzugt warden Aralkylsulfonylreste mit 1 bis 6
`Kohlenstoffatomen Im aliphaUschen Tell und 6 bis 12 Kohlenstoffatomen im aromatischen Teii. Beispielswei·
`se seien folgende Aralkylsulfonylreste genannt: Benzylsulfonyl, Naphthylmethylsulfonyl, Phenethylsulfonyl
`und Phenylpropylsulfonyl.
`·
`'
`·
`Alkoxycarbonyl kann belspielswelse durch die Formal
`- Ti -OAlkyl
`0
`dargestellt werden. Alkyl steht hierbel fOr einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1
`bis 12 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt wird Nlederalkoxycarbonyl mlt 1 . bis etwa 6 KohlenStoffatomen Im
`45 Alkyltell. lnsbesondere bevorzugt wird eln Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen . im Alkyltell.
`Beispielswelse seien die folgenden Alkoxycarbonylreste genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Pro·
`poxycarbonyl, lsopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder lsobutoxycarbonyl.
`Acyl steht im allgemelnen mr Phenyl oder geradkettlges oder verzweigtes Niederalkyl n:iit 1 bis etwa 6
`Kohi9nStoffatomen, die Ober elne Carbonylgruppe gebunden slnd. Bevorzugt slnd Phenyl um'.! Alkylreste mit
`5o bis zu 4 Kohlenstoffatomen. Beisplelsweise seien genannt Benzoyl, Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl,
`lsopropylcarbonyl, Butylcarbonyl und lsobutylcarbonyl.
`.
`Halogen steht Im allgemeinen tar Fluor. Chlor, Brom oder lod, bevorzugt tor Fluor. Ctllor oder Brom.
`•
`· . .
`·
`.
`Besonders bevorzugt steht Halogen fOr Fluor oder Chlor.
`Heteroaryl steht im allgemeinen rur elnen 5· bis 6-gliedrigen aromatischen Ring, .der als Heteroatome
`55 Sauerstoff. Schwefel und/oder SHckstoff enthalten kann und an den weitere aromatlsche Ainge an!«>nden·
`siert sein konnen. Bevorzugt slnd 5- und 6-gliedrige aromatische Ainge, die elnen Sauerstoff, ein Schwefel
`und/oder bis zu 2 Stlckstoffatome enthalten und die gegebenenfalls benzokondenslert slnd. Als besonders
`bevorzugte Heteroarylreste selen genannt Thienyl, Furyl, Pyrolyl, Pyrazolyl, Pyrldyl. Pyrlmidyl, Pyrazinyl,
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`35
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`:..
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`Pyrldazlnyl, Chinolyl, lsochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Clnnolyl, Thiazolyl, Benzothlazolyl,
`lsothiazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, lsoxazolyl, lmidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl, lndolyl, und lsoindolyl •.
`Steht R22 filr einen Esterrest so ist hlermlt bevorzugt eln physiologisch vertriigllcher EsterreSt gemeint. ·
`der In vivo lelcht zu einer freien Carboxylgruppe und einem entsprechenden physlologisch vertrligllchen .
`s Alkohol hydrolysiert wird. Hierzu geh6ren beispielsweise Alkylester (C1 bis C4) und Aralkylester (C1 bis.
`C10), bevorzugt Nlederalkylester sowle Benzylester. OarQber hlnaus selen die folgenden Esterreste genannt
`Methylester, Ethylester, Propylester, Benzylester.
`Steht R22 fUr eln Katlon so, 1st bevorzugt eln physlologlsch vertrligllches Metall-oder Ammonlumkation
`gemeint Bevorzugt slnd hierbel Alkall·bzw. Erdalkalikatlonen wie beisplelswelse Natrlum-:, Kallum-, ·
`10 Magnesium- oder Calciumkatlonen, sowie Aluminium-oder Ammoniumkatlonen, sowle nlctlt-toxlsche subStl·
`tuierte Ammoniumkatlonen aus Amlnen wie Dlnlederalkylamlne, Triniederalkylamlne, Prok81n,. Olbenzylamin,
`-Dlbenzylethylendlamin, N-Benzyl-.B-phenylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Ethylmorpholln, 1- ·
`N,N
`Ephenamin, Olhydroablethylamln, N,N
`-Bls-dlhydroablethylethylendiamln, N-Niederaikylpiperidln urid andere ·
`Amine, die zur Blldung von Salzen verwendet warden l<Onnen.
`·
`·
`Im Rahman der vorllegenden Erfindung entsprechen die substitulerten Pyridine (la) der allgemeinen. ·
`Formal
`
`1
`
`1s
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`46
`
`50
`
`CI a)
`
`In welcher
`.
`.
`. ,
`A, B, 0, E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
`Im Rahmen der vorliegenden Erfindung entsprechen die substitulerten. Pyridine .(lb) der allgemelnen
`.Formal
`•
`
`(lb)
`
`in welcher
`A, B, D. E, X und R die oben angegebene Bedeutung haben.
`Im Rahman der allgemeinen Formal (I) sind Verblndungen der allgemelnen Formeln (la) und (lb)
`bevorzugt
`Bevorzugt sind solche Verblndungen der allgemeinen Formeln (la) und (lb)
`
`Cia),
`
`~ .. -R
`~A (lb)
`
`in welchen
`A - fOr Thienyl, Furyl, Thlazolyl, lsothiazolyl, Oxazo lyl, lsoxazolyl, Pyrldyl, Pyrimidyl, Pyrazlnyl, Pyridazinyl,
`lndolyl, lsoindolyl, Chinolyl, lsochinolyl, Phthalazinyl, Chinoxalinyl, Chlnazolinyl, Cinnollnyl, Ber1Zothlazolyl,
`Benzoxazolyl oder Benzlmidazolyl steht, das bis zu 2-fach gleich oder verschieden substltuiert seln kann
`55 durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trlfluormethyl, Trlfluormethoxy oder
`Niederalkoxycarbonyl, oder
`- tar Phenyl oder Naphthyl steht, das bis zu 4-fach glelch oder verschieden substltuiert sein kann durch
`Niederalkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Nlederalkoxy substituiert sein kann, Nlederalkoxy,
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`Niederalkylthio, Nlederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthlo, Phenylsulfonyl, Benzy~ Benzyloxy,
`Benzylthio. Benzylsulfonyl, Phenethyl, Phenylethoxy; Phenylethylthio, Phenylethylsulfonyl, Auor, . Chlor,
`Brom oder Cyano,
`R1 und R2 glelch oder verschieden sind und Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Acetyl, Benzoyl, Phenylsulfonyl ·
`s oder NiederalkylsuHonyl bedeuten,
`- tar geradkettlges oder verzweigtes Nlederalkyl steht,
`.
`.
`B - far Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht oder
`- tor Niederalkyl steht. das substltuiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Niederalkox}t, Nlederi\1-
`kylthio. NlederalkylsuHonyl, Trlfluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfonyl, Nlederalkoxycarbonyl,
`10 Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch eine Gruppe der Formal -NR1R2,
`·
`.
`worin
`R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben. oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyi, Pyrfdazinyl,
`Chinolyl, lsochlnolyl, Pyrrolyl, lndolyl, Thienyl, Furyl, lmidazolyl, Oxazolyl, Thlazolyl; Phenyl, Phenoxy,
`Phenylthlo, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthlo, Benzylsuifonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthlo · oder Phe-
`1s ny!ethylsulfonyl, wobel die genannten Heteroaryl- und ArylreSte bis zu 2-fach glelch oder verschleden durch
`Fluor. Chlor, Brom, Nlederalkyl, Niederalkoxy, Trifluormethyl; oder Trlfluormethoxy substltuiert.sein k6nnen,
`D.E • gleich oder verschieden sind und
`- fOr Wasserstoff stehen, oder
`- fOr CN oder N02 stehen, oder
`- tor Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen, oder
`- fOr geradkettlges oder verzweigtes Niederalkyl stehen, das substituiert sein kann durch Azido, Fluor, Chlor,
`Brom. Cyano, Hydroxy, Nlederalkoxy,· Nlederalkylthio, Niederalkylsulfonyl, Trlfluormethyl, Trifluormethoxy,
`Trifluormethylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, Benzoyl, Niederalkylcarbonyl, durch elne Gruppe der Formal
`-NR1R2,
`25 worin
`R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
`oder durch Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazlnyl, Pyrldazinyl, Chinolyl, lsochlnolyl, Pyrrolyl, lndolyl, Thienyl, 'Furyl,
`lmidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Phenyl, Phenoxy, Phenylthlo, Phenylsulfonyl, Benzyloxy, Benzylthlo, Benzyl·
`sulfonyl, Phenylethoxy, Phenylethylthlo oder Phenylethylsulfonyl, wobel die genannten Heteroaryl-und
`30' Arytreste bis zu 2-fach glelch otter verschleden durch Fluor, Chlor, Brom, Nlederalkyl, Nlederalkoxy.
`Trifluormethyl, oder Trifluormethoxy substltuiert sein klSnnen,
`- fOr Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Tetrazolyl, lsothlazolyl, Oxazolyl, lsoxazolyl, Pyrldyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl,
`Pyridazinyl. lndolyl, lsoindolyl, Chinolyl, lsochinolyl, Phthalazlnyl, Chlnoxallnyl, Chlnazolinyl •. Cinnolinyl,
`Benzothiazolyl, Benzoxazolyl oder Benzimidazolyl stehen, das bis zu 2-fach gleich oder verschleden .
`35 substltuiert sein kann durch Fluor, Chlor, Brom, Niederalkyl, Niederalkoxy, Phenyl, Phenoxy, Trifluormethyl,
`Trifluormethoxy oder Niederalkoxycarbonyl, oder
`- fur Phenyl oder Naphthyl stehen, die bis zu 4-fach gleich oder verschieden substltuiert seln. k6nnen du~h
`Niederalkyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Nlederalkoxy substitulert seln kann,: Niederalkoxy,
`Niederalkylthlo, Nlederalkylsulfonyl, Phenyl, Phenyloxy, Phenylthio, Phenylsulfonyl, Benz}tl, Benzyloq,
`40 Benzylthlo. Benzylsulfo nyl, Phenethyl, Phenylethoxy, Phenylethylthlo, Phenylethylsulfonyl; Fluor, Chlor.
`Brom, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trlfiuormethylthlo, Nlederalkoxycarbonyl oder durch elne
`Gruppe der Formal -NR1 R2.
`.
`wobei
`R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben,
`45 oder
`·
`- fOr eine Gruppe der Formal -NR3R4 • -COR5 oder -CR11R12-Y stehen,
`worin
`R3 und R4 glelch oder verschieden sind und
`- Wasserstoff oder
`- Niederalkyl. Phenyl oder Benzyl, oder
`- eine Gruppe der Formel -COR6 oder ·SOzR7 bedeuten,
`wobei
`R' - fur Wasserstoff steht. oder
`- tor eine Gruppe -NHR8 steht. oder
`- tar Niederalkoxy steht, oder
`- fUr gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trlfluorme thyl, '.Dimethylamlno
`oder Diethylamlno substltuiertes Niederalkyl, Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thlenyl, Furyl, Pyridyl, Py.rlmldyl,
`Chinolyl, lsochinolyl. Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Thlazolyl, Oxazolyl, lsoxazolyl oder lsothlazolyl steht.
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`R7 - mr Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, oder
`• fOr gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Trlfluormethyl oder Niederalkoxycarbonyl substltuler(cid:173)
`tes Nlederalkyl steht, oder
`• fOr gegebenenfalls durch Niederalkyl, Niederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Trlfluormeth.yl; Dlmethylarnln9
`s oder Dlethylamlno substltulertes Phenyl, Benzyl, Thienyl, Furyl, Pyrlmldyl, Pyrldyl, Chinolyl, lsochlnolyl,
`Benzothlazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, lsoxazolyl oder lsothiazolyl steht,
`·
`und
`R8 - mr Wasserstoff steht. oder
`- fOr gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor oder Brom substltulertes Nlederalkyl stEih~ oder
`• filr gegebenenfalls durch Nlederalkyl, Nlederalkoxy, Fluor, Chlor, Brom, Tri fluormethyl, Dlo1ethylamlno
`oder Oiethylamlno substitulertes Phenyl, Benzyl, Thlenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrlmidyl, Ctilnolyl, lsochlnolyl •.
`Benzothlazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, lsoxazolyl oder lsothlazolyl steht, ·
`R5 • Wasserstoff, Cyclohexyl, Hydroxy, Niederalkoxy, Trlmethylsllylnlederalkoxy, Benzyloxy·bedeutet; oder
`- fOr elne Gruppe der Formal -NR9R10 steht,
`·
`·
`·
`15 worln
`R' und R10 glelch oder verschieden slnd und
`• Wasserstoff, Nlederalkyl oder Phenyl bedeuten, oder
`- elnen heterocyclischen Ring der Reihe Pyrrolidin. Piperidin, Piperazin, N-Alkylpiperazin, N-Arylpiperazln,
`N-Benzyipiperazin, N-Carbamoyipiperazin oder N-Alkoxycarbonylpiperazln bedeutet,
`·
`20 und
`R11 und R1Z gleich oder verschieden sein konnen und
`- filr Wasserstoff, oder
`- filr Nledrlgalkyl stehen, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Chlor, Niederalkoxy. oder Niederalkox·
`ycarbonyl substltulert seln kann,
`2s oder
`- fOr Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl stehen. oder
`.
`.
`R11 und R1Z gemelnsam elnen gesattlgten oder ungesattigten carbocyclischen oder tleterocyclischen Ring
`mlt bis zu 6 Kohlenstoffatomen bilden,
`•
`.
`.
`Y - elne Gruppe der Formal -NR13R14, -COR19 , -S-R16 , SO-R16 , -SOzR16 , -OR17 oder -Na .bec!eutet,
`30 wobel
`·
`·
`R13 und R14 gleich oder verschleden slnd und
`- fOr Wasserstoff, Nlederalkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, wobel die genannten Reste durch Fluor, Chlor,
`Brom, Niederalkyl, Nlederalkoxy oder Trifluormethyl substitulert sein konnen, oder
`- fOr eine Gruppe der Formal -COR15. -S~R16 stehen,
`.
`35 oder R1s und R14 gemelnsam elne Alkylenkette bilden, die durch o, N, s. N-NlederaJkyl, ~Beozy1: N-
`Phenyl, N·Carbamoyl oder N-Niederalkoxycarbonyl unterbrochen sein kann,
`· ·
`R15 - elne Gruppe -NR1BR1' bedeutet, oder
`- Nlederalkyl oder Nlederalkoxy bedeutet,
`oder
`- gegebenenfalls durch Nlederalkyl,-Nlederalkoxy, Fluor;-Chlor, Brom, Trifluormethyl, Oimethylamlno oder
`Olethylamino substituiertes Phenyl, Benzyl, Benzyloxy, Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Chinolyl, lsochino(cid:173)
`lyl, Benzothlazolyl, Benzoxazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, lsoxazolyl oder lsothiazolyl bedeute.t.
`R1 6 - Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, oder
`·
`• gegebenenfalls durch Cyano, Fluor, Chlor, Brom