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`Derivatives of 3-hydroxy-4-(dihydroxooxophosphorio)butanoic acid, process
`for their preparation, their application as medicament and the compositions
`which contain them
`
`Inventor:
`
`Publication number: FR2596393
`1987 -10-02
`Publication date:
`COURREGELONGUE JEAN; FREHEL DANIEL;
`MAFFRAND JEAN-PIERRE; PAUL RAYMOND; RICO
`ISABELLE
`SANOFI SA (FR)
`
`Applicant:
`
`Classification:
`- international:
`
`C07F9/38; C07F9/40; C07F9/00; (IPC1-7): C07F9/38;
`A61K31/66; C07F9/40
`C07F9/38A 1; C07F9/40A 1
`- European:
`Application number: FR 19860005022 19860401
`Priority number(s): FR19860005022 19860401
`
`Report a data error here
`
`Abstract of FR2596393
`Derivatives of 3-hydroxy-4-(dihydroxooxophosphorio)butanoic acid, a process for preparing them, their
`application as medicaments and the compositions which contain them. These derivatives correspond to
`the general formula: in which: - R1 can be hydrogen, a saturated or unsaturated, linear or branched,
`lower alkyl group, or an optionally substituted aralkyl group. - R2 can be hydrogen, a saturated or
`unsaturated, linear or branched, lower alkyl group, or an optionally substituted aralkyl group. - R3 and
`R4 can be, together or independently of each other, hydrogen or a saturated or unsaturated, linear or
`branched, lower alkyl group, or an optionally substituted aryl or aralkyl group or one of its stereoisomeric
`forms as well as the addition salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic bases. The
`invention also relates to their application as medicaments and to the compositions which contain_ them.
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`Data supplied from the esp@cenet database - Worldwide
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`http://v3.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX =FR2596393&F=8
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`10/12/2007
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`PENN EX. 2251
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
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`-..lA;PROPRlnE INQUS11llEllE
`~ . ..:
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`PARIS
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`@ N• de publication :
`Ii n·utiiMr -
`
`pour lea
`
`2 596 393
`
`- - · d9 Nprocluc1jonl
`
`@ N• d'enregiatramant national:
`
`86 05022
`
`@) Int ca•: C 07 F 9/38. 9/40; A81K31/&B.
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`DEMANDE DE BREVET D'INVENTION
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`A1
`
`@ DemandeUl(a) : SANOFI. socitW llt10l1fJl1B. - FR.
`
`. . . .: ... ..-~> _. !• : BOPI c8nM1n n" 40 du 2 ocll:lbre 1987.
`·. ·' @ .:~ 4-· la mlM i disposition du public de la
`·. ~: :::;,~i. I i d"adnlll docvmenU nationawr appa-
`
`@ lnventeur(a) : Jean Courregelongue. Daiiiel Frehel, Jean.
`Pierre Maffrand, Raymond Paul et Isabelle Rico.
`
`@ Titulaifels):
`
`. \ .... :
`'· . @· .~4 ·• raclde bydruy-3 dihydroxyoxophoaphorio-4 butanoique, leur proc8d6 de pi8paratlon. leur application
`.;
`. ~.m6dlc:ament et lea compoeition1 lea ranfennant.
`
`@ Mandataire(e) : Armand~ Sanofi. .
`
`pharmeceutiquement ecceptablea.
`L 'itlwntjon est 6gaJemenl relBIWe A leur appliCation A 1itre
`de m6dicamenta et aux composttiooa lea renfermarlt.
`
`· fm. i~ est ralstMt a de. d6riv6s de radde hydroxy-3
`·.~ · iP!~'1huapho1io-4 tJutanoique, A un proc6d6 pour lea
`. :~; 1'1* appliclltion COflll1l8 m6dicamenta et BUX c:om(cid:173)
`. ~ ~.••d•11•1t.·Ces d6rw. r6poodent t la formula
`_...:t
`·.·:.··I
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`_'- . . }11 -o-c-C11a-~-e112 -P....._Oll
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`· ~ .:..:. . R, pa;i ltre l1lydrog6rl8, ~ groupe llcoyla mf6rieur,
`: : I
`...... ,.... l81lri OU non. 111'1 group& eralcoyle Mntuel•
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`......... ' .. b&.
`··: : ::....: . 1\ ...... n. l11yctocl06i-. un groupe alcovle lnf6rieur
`..... : . ...-;_Gu .... l81lri OU non, 111'1 group& ~ Mntuel·
`•> . ...... .• 5 •lJ!"
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`·.:"1:·: ·~--A. ec'.R. pelMWlt ttre &nlllQlble ou ind6pendamment run
`:~ID. ~r~ ~··OU WI CJ'OllPll alooyte inf6rieur linllaira OU
`, . - - . •. ~OU non. 1111 group& eryle OU aralcovle Mntuelle·
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`-;N· .-.,~.ou r .... de m funnel fita6oi&oma86 ainal
`: • .. •'Pll -
`lfaddhion IMIC las buea mln6ralea OU organiquea
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`V - - ~ t nM1'fUMERIE NAT10HAl.L 27, nm m 19 eo.-zlCllt - 75732 PARIS CEDEX 15
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`PENN EX. 2251
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
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`l -
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`25 9639,:L.
`
`L'invention est re!ative tl des derivlis de l'acide hydroxy-3
`dihydroxyoxophosphorio-4 butanorque, a un procedli pour les preparer,
`a leur application comme mlidicament et aux compositions les renferinant. ·
`Ces dErivlis repondent a la formule genlirale :
`
`f2
`Yi
`-C-CH -P
`2
`I
`OH
`
`(1)
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25 .
`
`30
`
`35
`
`40
`
`linliaire
`
`dans laquelle :
`R1 peut etre
`inf&ieur,
`l 'hydrogene, un groupe alcoyle
`ou ramifili, un groupe aralcoyle 6ventuellement substitu6.
`R2 peut etre 1 'bydrogene. Un groupe alcoyle inflirieur linliaire OU
`-
`ramifie, un groupe aralcoyle liventuellement substituli.
`l 'autre
`- R
`et R
`peuvent etre ensemble ou
`independamment 1 • un de
`3
`4
`l 'hydrogene ou un groupe alcoyle
`in:ferieur linliaire ou ramif'16,
`:Wl:
`groupe aryle ou aralcoyle eventuellement substitue.
`Dans
`le cas of.I R1 , R3 et R4 sont l'bydrogene, l'invention comprend
`aussi des sels d'eddition avec des bases minerales telles que des bydroxydes
`alcalins notamment les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium,
`de magnesium ou des bases organiques pbarmaceutiquement acceptables.
`Par groupe alcoyle in:flirieur on entend. Wle cbatne bydrocarbonee saturee
`en cl l c6 telle que methyle, 6thyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle,
`n-hexyle, butyryle-2, OU insatur6e en C2 i C6. telle que vinyle, allyle,
`lithynyle, propargyle, crotyle. methyl-2 crotyle, methyl-2 allyle.
`Par groupe aralcoyle on entend un groupe benzyle, phenlithyle.
`Par groupe aryle on entend phlinyle alpha-napthyle, beta-napthyle.
`Les composes de
`:formule (I) ci-dessus, comportant au moins ~ centre
`asymlitrique peuvent exister sous
`:forme de plusieurs stlir6oisomeres
`( linantiomeres.
`diastlireoisomeres). L' invention
`concerne
`aussi bien
`cheque stlirlioisomere que leur melange.
`L'athliroscllirose et ses complications constituent un probleme grandissant
`dens
`le domaine de la santli publique. La decouverte de cholesterol
`dens les arteres atteintes et l 'observation experimentale de l 'induction
`de l'athlirosclliros-e par le cholesterol ont etli les premieres indications
`sur le r8le de ce stlirorde dans ce type de pathologie. Le contr8le
`ou l'inhibition de la synthese endogene du cholestlirol peut 8tre atteint
`par l' inhibl tion de la HMG-CoA reductase, enzyme-ell! catalysant t 'litape
`principale,
`lim1tant la vitesee, dens la biosynthese du cholest~rol
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`2596393
`
`Adv. Lipid. Res.· 1976,
`chez
`les mammiferes
`(V.W. RODWELL et al •
`_!!, 1). L' inhibition de la HMG-CoA reductase entratne une diminution
`du pool de choleat6rol intracellulaire et done une augmentation :des
`t>:soins cellulaires en cholesterol. Pour satisfaire · l
`ces. besoins,
`
`les cellules synth6tisent des recepteurs LDL pour capter le cholesterol
`exoglma
`11 . en
`r6sulte une augmentation
`importante du cstabol!,sme---.
`des LDL et une reduction des taux de cholesterol plasmetique •.
`C'est ainai que
`le meglutol ou acide hydroxy-3 m6thYl-3 glutarique
`
`de f'ormule :
`
`OH
`I
`HO-C-CH -C-CH -C-OH
`u
`I
`h
`2
`2
`0
`CH
`0
`3
`
`l'invention, possede une
`de
`analogue non phoaphonique des derives
`.· .. -="'.
`~;
`P. LUPIEN, Biochem. Biophys.
`activit6 h,ypocholesterolemiante (Z. · BEG
`f,·
`·. ":%
`Acta 1972, ~. 439 ; .z. BEG, M. SIDDIQI, Experientia 1967, ~. 380 ; 1968, ·
`-· "··" ~
`~. 15), qui serait 116e A !'inhibition de la HMG-CoA r6ductase •
`. . ·;_
`Les coaipos6s de 1 •invention de rormule · (I) apparaissent coiime de bi en
`-~ % .. meilleura hypocholesUrol6miants que le m6glutol au niveau plasmatique
`<;,
`et tissulaire.
`. ·;.
`{ 5
`L'lnvention a 6galement pour objet un proc6d6 de preparation des coq)oses
`de 1'ormule (I) ci-dessus caract6ris6 en ce que l 'on prepare lea esters
`f"ort11ule
`(Ia) dens
`lesquels R 1 ~epresente un radical alceyle~ ~
`de
`represante
`l 'h,ydrogene, un radical alcoyle ou aralcoyle, R
`et: R 4
`3
`ont la.m8me valeur et representent un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle,
`par trana1'ormation des nitriles de f"ormule generale (II) dans laquelle
`reprisente · 1 1 hydrogene, un
`R2
`radical alcoyle ou eralcoyle, R 3 et
`R 4 ont la m@me valeur et representent un radical al coy le, aryle ou
`aralcoyle :
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`R2
`Q
`II/
`I
`NC - CH2 - C - CH2 - p
`'
`I
`OH
`
`OR
`
`3
`
`(II)
`
`OR
`
`4
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`-3-
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`en imidoesters de formule (Ill) que 1 1 0~ hydrolyse selectivement en esters
`de :formule (Ia) selon le schema reactionnel :
`
`H<l gaz
`
`HCl
`
`(III : R3 = R4)
`
`l=~-=
`
`0
`OR
`I I / 3
`- p
`'-......oa
`4
`
`82
`I
`o~
`C-CH -c-cH
`2 I
`o/
`2
`Rl
`OH
`
`Cette transformation du nitrile (II) en
`imidoester (III) s'efi'ectue
`en presence d'un grand exces d'une solution saturee de gaz chlorhydrique
`OH A des temperatures comprises entre o0 et 5°C pendant
`dans 1 1 al cool R
`1
`l 18 heures. L 'hydrolyse de l'imidoester _(III) s'oplire en versant
`S
`le milieu
`reactionnel sur de l'eau glacee et conduit aux esters de
`!'invention (Ia).
`Le clivage sUectif de la fonction pbosphonate des esters de f'o~e (Ia)
`conduit aux acides phosphoniques de
`:formule (lb) dans
`laquelle R
`1
`et R
`ont les significations decrites ci-dessus, selon le schema reactionnel
`2
`ci-aprlis.
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
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`25
`
`30
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`35
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`.· . (Ia ~ R3 aR4 )
`(R1 -4 H)
`
`10
`
`'.
`
`(Ib : R3 = R4 = H)
`(R1 # H)
`
`- . ~:
`·5.· 'i. :~
`-; i.:~ .
`. Cette ~drolyse e6lective s•opere par r6action avec un halog~ure de trimi-
`r.
`thylsilyle Me
`SiX, dane laquelle X est un halogene notaniment_ le chlore, lebrome
`3
`tei que
`rigoureusement aDhydre,
`ou 1 'iode, dens un sol vant inerte,
`le dichlorom6thane, le dimethylf'ormamide, 1 1acetonitrile, a _des tempera-
`tures .. comprises entre 10° et 25°C, pendant 2 a 15 heures •• L 'hydrolyse
`du d6riv6 silic16
`interm6diaire
`(IV) s'opire en versant le milieu-
`r6actionnel sur de 1 'eau glac6e et en abandonnant le milieu reactionnel
`a temp6rature ambiante pendant 2 a 5 heures, sous atmosphire inerte.
`Apria neutralisation, la saponif'ication de la :fonction ester du compose (lb)
`conduit aux acides de !'invention de :formule (le) dans laquelle R
`a. les
`2
`valeurs def'in1es ci-deaaus :
`
`1.
`
`.... ~ ' .
`
`saponi:ficat1on
`
`0
`II
`HO-C-CH
`.
`2
`
`R
`12
`-C-CH
`I
`2
`OH
`
`0
`11........- OH
`-P ......_
`--..OH
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`- 5 -
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`0 - ROH,
`Cette saponification s'effectue dens un milieu hydroalcoolique H
`2
`dens lequel ROH est un alcool inferieur tel que !'ethanol, le m€thanol,
`l'isopropanol, en presence de trois equivalents d'un hydroxyde alcalin tel
`que l'hydroxyde de sodium OU de potassium, B la temperature ambiante (25°C):
`sous atmosph~re inerte.
`Les nouveaux ni tri les de . formule
`consistent :
`a) a alkyler un phosphite de formule (V)
`
`(II) sont obtenus par un procede
`
`(V)
`
`represente un radical alcoyle, aryle ou aralcoyle par.un
`lequelle R 3
`dans
`«.-halogeno-oxirane de formule generale (VI) :'
`
`(VI)
`
`dans laquelle R2 a les valeurs def'inies ci-dessus et X est un halog~ne
`
`le brome ou 1 'iode, pour · donner le phosphonate
`notamment le chlore,
`de formule (VII), selon le schema reactionnel
`
`(VI)
`
`0
`II /OR 3
`- P
`............. OR
`
`3
`
`CH
`2
`
`(VII)
`
`+ R 3 -X
`
`(VIII)
`
`Cette condensation s 'ope re en chauf'fant le m6J.ange des deux reactif's
`(VI) et (V) a une temperature telle que l 'halogenure R 3x (VIII) f'orme
`i'ur et a mesure de sa
`i'ormation par distillation a
`est elimine au
`la pression ordinaire.
`Les cC.Jlalogeno-oxiranes (R2 = H) sont prepares selon Un procede decri t
`dans la litt6rature (Organic Synthesis al. Vol.II, page 256, Ed. N. RABJOHN,
`John Wiley and Sons Inc. N.Y.).
`Les halogeno-oxiranes (R
`2 i H) sont prepares selon une adaptation des
`procedes decrits dens la litterature (E.P. ADAMS et al. J. Chem., Soc.,
`1960, 2649 ; A.K. YAVROUIAN et al. Synthesis 1981, 791).
`)
`Les phosphites P(OR
`dans lesquels R3 peut Stre un groupe alcoyle in~
`3
`3
`ferieur ramif'ie ou non, sa~ ou non, un groupe aryle ou eralcoyle
`eventuellement substitue sont prepares selon la methode de A.H. FORD-MOORE
`et B.J. PERRY (Organic Synthesis al. Vol. 4, 955, Ed. N. RABJOHN, John
`Wiley and Sons Inc. N.Y. _1963).
`
`5
`
`10
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`15
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`- 6 -
`
`2596393
`
`(VII) par attaque nucleophile' de
`l 'epoxyde du compose
`b) A ouvrir
`I 'anion cyanure CN
`eous forme de cyanure al cal in pour donner le ni trile
`de formule.(II) selon le schema reactionnel :
`
`- .. ":
`. .
`
`. -. \
`....
`. '·
`'>
`·-~· .
`
`0
`R
`R ..,..:..-OR 3
`12
`\ NC-CH -C-CH -P
`CN
`2 I
`'
`OR
`.
`_ ___,....._ ____ ~
`2·
`3
`
`OH
`(II)
`
`·
`
`(VII)
`
`
`
`· &uta laquelle R2 et R
`
`3 ont les memes valeurs decrites ci-dessus.
`
`Cette reaction e'op~re en atmosph~re inerte, dans l'eau en presence d'acide
`faible, notamment l'acide acetique, ls des temperatures comprises entre 0°
`et 10°C, pendant 5 A 20 heures.
`Les nitriles de formule (II) dans lesquels R2 represente l'hydrog~ne sont
`
`prepares A partir du phosphonate de formule (VII) dans laquelle R
`repre(cid:173)
`2
`sente l 'hydrog~ne par attaque nucleophile de l 'anion cyanure CNg sur
`1 16polQ'de, selon le procede decrit ci-desses. Les phosphonates de formule(VII)
`
`dans laquelle R2 repr6sente l'hydrog~ne sont prepares selon un procede decrit
`dans la litterature (C.E. GRIFFIN et al • J. Org. Chem. 1969, ~. 1532).
`11 est 1)9SSible, par clivage selectif a partir des compos6s de formule (Ia)
`de preparer les composes de formule (Id) dans lesquels R
`diff6rent
`3
`de R4 , represente l'bydrog~ne selon le schema reactionnel
`
`R 1
`
`R2
`0.
`I
`If
`0-C-CH -C- CH
`. 2 I
`2
`OH
`
`0
`........... OR3
`- P
`............ OR
`
`4
`
`0
`R
`0
`...(cid:173)
`12
`II
`D
`- - - - - - - - ' ) R 1 O-C-CH2-C-Cff2 - p ........_
`f
`. OR 4
`OH
`
`OH
`
`( Ia)
`
`(Id)
`
`Cette hydrolyse selective partielle de la fonction phosphonate s'opere en
`milieu hydro-organique, notamment le melange eau-dioxanne, en· pr6sence
`d'un equivalent d'hydroxyde alcalin, notamment l'hydroxyde de' sodium ou de
`pOt!lSSi~, en pres~nce de'. petites quanti~ de fiuorure-de p·otassium et
`d'un 6ther-couronne, A des temperatures comprises entre 15° et ·40°C,
`pendant 10 a 12 heures. Le saponification des esters de formule (Id) selon
`le m6me procede que celui qui a permis de preparer le compose de formule (Ib)
`conduit aux acides de rormule (Ie) selon le schema reactionnel ci-apr~s.
`
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`.. Jo.
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`CFAD V. UPENN
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`- 7 -
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`5
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`10
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`15
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`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`(Id)
`
`(le)
`
`• a3 = R
`4 = H) a
`On prepare aussi les composes de 1'ormule (le)' (R
`1
`partir des compods de formule (le) selon le meme procede que
`les
`compos6s de
`formule
`(lb) soit par
`l'in:termediaire d'un balog6nure
`4 repi:esente un radical alcoyle ou aralcoyle •
`de trimethylsilyle si R
`4 repr6sente un r~dical aryle.
`soit par hydrogenation catalytique si R
`On obtient les acides de Cormule
`(Ic) selon le schema reactionnel
`
`R
`0
`12
`Q
`HO -C-CH -C-CH
`2 I
`.
`2
`OH
`
`0
`I
`OH
`-P . /
`.......... OR
`
`4
`
`(le)
`
`(le)
`
`Les exemples non liimi1:ati.i}i suivants, sont donnes a titre d'illustration de
`l'invention.
`EXEMPLE 1 Bromo-1 epoxy-2,3 methyl-2 propane
`; X = Br)
`(VI : R
`= CH
`2
`3
`On. dissout 75 g (1,04 mole) de methyl-2 propene-2 ol-1 dans 200.ml de sUl.-
`de carbone, on ajoute goutte a goutte a -20°c. 180 g
`f'ure
`(1.132 mole)
`de brome dissous dans 300 ml de sul:fure de carbone. 0n·· ebandonne le
`melange A o0 c pendant 24 heures. Apres 6vaparation du s~f'ure de carbone.
`le r6sidu est repris par du dichloromethane. La phase organique est
`lav6e avec 250 ml d'une solution aqueuse. de bicarbonate de ·sodium
`a 5 p.100, sechee sur sulfate de sodium sec et evaporle A sec. Le risidu
`huileux obtenu • cons ti tue de dibromo-2, 3 methyl-2 propanol, est repris
`par 200 ml d'eau.· On y ajoute 85 g (1.147 mole) d'hydroxyde de calcium
`par portions. Le milieu reactionnel est chau1'1'e progressivement et
`on distille SOUS pression reduite
`(45 DID Hg)•
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`- 8 -
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`2596393
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`'~·. -
`
`: "'""
`
`··
`,. ....
`
`Le dlatillat r6cup6rl est constitu6 de deux phases : la phase in£6rieure .~
`organique eat r6cup6r6e et d1ssoute dens 500 ml de d1chloromethane.
`La phase organique obtenue est s6ch6e sur sul-fate de sodium sec et
`6vapor6e.~ r6cupere une huile incolore. Rendement : 76 %
`ilMN1H en ppm (CDC13 ) : 1.s Ca. 3H) ; 2,B (s, 2H) ; 3,4 (s, 2H}
`5':·~-.:-::·.
`EXEJIPLE 2
`(Epoxy-2,3 m6t1!,Yl-2 propyl-1) phosphonete de d16thyle
`.!
`2 = CH3
`R 3 = C2H5 )
`'.°": . (VII : R
`On porte .l 120°C, sous argon un mElange de 40 g (0,264 mole) de bromo-1
`, , ipox;y-2,S 1116thyl-2 propane (exemple 1) et de 47,2 g {0,284 mole) de
`
`H
`5
`la bro_mure d'6thyle, qui est 6cart6,
`
`: Ra= c2
`
`-· io
`
`... ·.:
`
`·'
`
`-~
`
`:~ '
`0•
`
`·"' (~. -~
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`
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`· :f~· ;.
`
`·,-::----·
`
`'-Q
`
`; .
`
`phosphite de triithyle {V
`
`qu'il ee
`
`forme,
`
`'
`
`1.
`
`·~
`
`i 2,0 (dd, 2H) ;
`
`l){P=O) : 1225 cm-l
`
`J)
`(OH)
`
`""""50 cm-1
`: ~
`
`EXENPLE 4
`{Cyano-S l!ydroxy-2 propyl-1) phosphonate de di6thyle
`(II : R2 ~ H ; R 3 = R 4 = C2H5)
`~6par6 ·aelon le mode op6ratoire d6crit dane
`l'exemple 3 par addition
`-~ -nucl6ophile de 1 'anion cyanure sur l' ( epoxy-2' 3 propyl-1) . phosphonate
`
`) et distille au 1Ur et l mesure
`l
`la press1on
`·~
`" etmosph6rique. On ~aisee alors au ref'lux pendant 4 heures. Le milieu
`: f· riactionnel eat alora d1still6 sous pression r6dui te
`(3 Diii Hg). On
`· · .· ~ r6cuplre le produi t sous f'orme d. • huile incolore. Eb
`= 96°C,
`3
`&5 s
`· . l~ , :.
`~ · Rendement
`. · ... ::. ·, ... -;~
`-1
`IR (f'ilm)
`: I) P=O • 1250 cm
`· ...
`..
`1
`.
`. \: ~:
`. f 11MN H en ppm {CDC13) : 1,35 {t, 6H) ; 1,45 {s, 3H)
`•.
`2,75 {q, 2H) ; 4,1 (m, 4H)
`EXEllPLE 3· {Cyano-3 hydroxy-2 m6thyl-2 propyl-1) phosphonate.de di6thyle
`-··_2() ·( ., ~;
`· .. ~ {II : R2 • CH3 ; R 3 "'. R 4 = c2H5 )
`·
`< On disaout
`4 g
`(0,081 mole) de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau
`~· et. ajoute l 0°c •. goutte l goutte. sous atmosph~re inerte, 3,2 ml d'acide
`ac6tique alacial. A cette solution on ajoute 14 g (0,067 mole) d'(6poxy-2,3
`-~' ·_.:. _, 2' /; :{ Onlll6_thy
`1- s2sepropyl-l) phoephonate de d16thyle (exemple 2), goutte A goutte.
`
`le milieu r6actionnel a
`18
`temperature ambiante pendant 16 heures
`'
`: .. ,-.; '
`.,;
`":~·-'·.':::.:.
`la fin de !'addition. On verse le milieu r6actionne1· sur un
`aprlls
`~}~ ·:
`:.
`.. ··.::~
`m6lange de 130 ml d 'hydroxyde de sodium equeux lN et 130 ml de dichlorO-
`... ~·. : - ::.'
`·~· , '
`m6thane. On d6cante la phase organique et la s~che sur : du sulf'ate
`;: .. ~ 3"'· ' .. r· Par chrolllatograph1e sur un 11 t
`·.
`,··,.
`'.:_ de sodium sec. L'6vaporation laisse un residu huileux que · l 'on purif'ie
`:·· _ _ · ·:.
`de ail ice { 6lution tolu~ne-adtate
`d'6tbyle 1/1). Huile incolore. Bendement : 84 %.
`~ IH"(1'1lm) :LJ(C:N): 2250 cm-l
`. ~ ..
`1
`'~~ RMN H en ppm (CDC1 3 ) : 1,35 (t, 6H) ; 1,55 (t, 3H) ; 2,2 {d, 2H)
`-~· '.~- :? · 2, 75 (s, 2H) ; 4,15 {q, 4H) ; 4, 75 {s, lH)
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`Huile incolore, EbO.Ol = 135°C, rendement : 71,5 %
`1250 cm-l ; '{OH) : 3400 cm~l
`IR {film) : U(C:N) : 2250 cm-l ; L}{P=O)
`RMN1H en ppm (CDC1
`)
`1,35 (t, 68) ; 2,1 (dd, 2H) ; 2,65 (d, 2H)- i
`3
`4,0 (m, lH)
`4,1 (qd, 4H)
`; 4,8 (s, lH)
`( hydroxy-2 (methoxyiminomethyl)-3
`EXEMPLE
`5
`phosphonate de diethyle
`(III : R l = CH3 i R2 ~ CH3 ; R 3 a R 4 = C2H5 )
`On dissout 24 g
`(0,102 mole) de (cyano-3 hydroxy-2 methyl-2 propyl-1)
`phosphonate de diethyle (exemple 3) dans 300 ml de methanol sec, que
`l'on a prealablement sature avec du gaz chlorhydrique, a 0°C. On abandonne
`a o0 c, sous atmosphere inerte, le milieu reactionnel pendant 18 heures.
`On evapore
`le solvant,
`sans · chauffer, et ricup!re
`le chlorhydrate
`de
`l 'imidoester attendu, qui est utilise sans autre purification dens
`l'etape suivante. Rendement : 90 % {chlorhydrate)
`,,
`-1
`IR (film) : v{C::N)
`: 1660 cm
`
`methyl-2 propyl-1 J
`
`i 2 1 15 (d, 2H)
`
`i
`
`phosphonate
`
`i
`
`l,35 (s, 3H)
`
`1
`(DMSO-d6 )
`: 1,25 (t, 3H)
`RMN If en ppm
`2,60 {a 1 2H) ; 3 1 5 (s, 3H) ; 3,95 (m 1 4H)
`( methoxyiminomethyl )-3 propyl-1 J
`EXEMPLE 6
`( hydroxy-2
`de diethyle
`{III : R l = CH3 ; R2 c H ; R 3 = R 4 = C2H5 )
`l'exemple 5 a partir
`Prepare selon le mode operatoire decrit dans
`de {cyano-3 hydroxy-2 propyl-l) phosphonate de diethyle {exemple 4).
`85 % (chlorhydrate)
`Rendement
`1
`IR (film) : V(C::N)
`: 1660 cm-
`l
`RMN Hen ppm (DMSO-d6) : 1,25 (t, 3H) ; 2.15 (dd, 2H) ; 2,60 (d. 2H);;
`3,5 (s, 3H)
`lH) ; 4,0 (qd, 4H)
`i 3,80 (m 1
`EXEMPLE 7 .Dietoxyoxophosphorio-4 hydroxy-3 met:hyl-3 butanoate de.m~thyle
`(Ia:R 1 = ctt3 ; R2 ~ ce3 ; R 3 = R 4 = c2H5), derive N° a
`On dissout le chlorhydrate de ( hydroxy-2 (methoxyiminomethyl )-3 methyl-2
`propyl-1 J phosphonate de diethyle (exemple 5) dans 140 ml d'eau et
`on laisae 24 heures a temperature ambiante. On extrait le milieu reactionnel
`avec du dichloro~ethane. Les extrai ts organiques sont seches sur du
`sulfate de sodiun sec et evapores a sec. On recupere un residu huileux
`que l'on purifie par chromatographie sur unlit de silice (elution : acetate
`d'ethyle)
`Huile incolore, rendement : 90 %.
`
`5
`
`10
`
`15
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`20
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`25
`
`30
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`35
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`-1
`.1
`IR (~ilm) : v(OH) : 3400 cm
`
`2596393
`
`1
`: t'cc=O) : 1740 cm-l ; "<P=O) : 1230 cm-
`
`.. ~: . .. mm1H en ppm (CDC1
`
`· .. _ ......
`·.-.. :;
`
`. . ..
`',
`... \.~
`
`·-··
`
`..
`,·5 ..
`._ ~ .. ·
`
`-..
`
`,
`
`,
`
`.:·
`
`.- 10 ..
`· ':
`
`. I
`; "'<P=O)
`
`-1
`: 1225 cm
`.
`
`) : 1,35 (t, 6H)
`; 1,40 (s, 3H) ; 2,25 (d, 2H)
`3
`·2, 75 (s, 2H) ; 3, 75 (s, 3H) ; 4,20 (q, 4H) ; 4,45 (s, lH)
`EXEMPLE 8 Diethoxyoxophosphorio-4 hydroxy-3 butanoate de methyle
`(Ia R1 .. ._cH3 : R2 = H : R3 = R4 .. c2H5 ) derive No 2
`l'exemple :7 a partir
`Prepar' selon le mode operatoire decrit dans
`dU chlorhydrate de f hydroxy-2 (methoxyiminomethyl)-3 propyl-1] phosphonate"
`. de diethyle (exemple 6) •
`Huile incolore , rendement : 85 %
`-1
`-1
`. J
`.1
`·m (f"Um) : v(OH)
`; 'ic=0) : 1735 cm
`: 3400 cm
`1
`i 2,15 (dd, 2H) : 2,60 (d, 2H) :
`: 1,35 (t, 6H)
`·'.:. llMN H en ppm (CDC13
`)
`· 4.1 (m, lH) ; 3,70 (s, 3H)
`; 4,2,1 (q, 4H) ; 4,40 (s, lH)
`-~
`!fydroxy-3 di!tydroxyoxophosphorio-4 m~thll-3 butanoate de m6tbyle
`EXENPLE 9
`(lb R'l .. CH3 ; R2 .. CH3 ; R3 = R4 = H) derive NO 3
`On ajoute 10,1 ml (0,0764 mole) de bromure .Pe trime~lsilyle sous atmos(cid:173)
`inerte, en maintenant la temperature entre 0° et s°C, ·a une
`phllre
`aolution de
`5
`(0,0186 mole) de diethoxyoxophosphorio-4 hydroxy-3
`g
`1116thyl-3 butanoate de methyle (exemple 7) dissous dens 100 ml de d1chloro-
`laisse le milieu reactionnel revenir a temp6rature
`1116thane sec. On
`.ambiante et maintient le milieu reactionnel a cette temperature pendant
`2 heures. On evapore a sec le sol vant et reprend le residu par 120 ml
`.d'eau. La solution aqueuse obtenue est maintenue a temperature ambiante
`';·
`pendant 30 minutes. On lave cette solution aqueuse avec du dichlorom6thane
`~!. puis de
`! 'ether eth,ylique. La phase aqueuse est alors lyophilisee,
`-<· .
`.::.• :. : .
`· < ,~:
`::
`on recuplre un compose huileux incolore. Rendement : 97 %
`. /
`1
`IR (film): ~C=O) : 1715 cm-l; L{OH) : 3400 cm-
`1
`o) : 1,5 (s, 3H) : 2,3 (d, 2H) ; 2,a (s, 2H) ; 3,7 (s,
`H en ppm (D
`.'.
`,·'_ RMN
`2
`..- 3o:, ::
`DEMPLE 10 !!ydroxy-3 dihydi-oxyoxophosphorio-4 butanoate de . methyle
`; R2 = H ; R3 = R4 = H) derive N° 4
`,~.
`(lb R1 =:= CH3
`:··
`. Pr6pari selon le mode operatoire decri t dens l 'exemple 9 ·a partir de.
`diethoxyoxophosphorio-4 hydroxy-3
`butanoate de methyle (exemple 8} •
`Huile incolore, rendement : 96 %
`1
`
`··:
`
`::_\~ ..
`
`. :··.
`~, .. · -
`
`...
`
`t: ..
`. ? .
`" ··' .,,
`
`-. ~. . . .
`
`'·
`
`· .. ·
`
`~~.'. -·.(cid:173)
`r ... ~25 :0.
`
`.·_,
`··•
`
`:-
`
`·
`
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`
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`
`3H}
`
`• - J.
`
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`.- . ··~·
`·~3~_: ::j .·
`..
`
`IR (f"UmJ : v(C=O).
`
`1740 cm-
`
`; t{P=O)
`
`1225 cm-l
`
`en ppm (·D
`2
`3,70 (s, 311)
`
`0)
`
`2,25 (dd, 2H) ; 2, 75 (d, 2H)
`
`4,0 (m, lH)
`
`'
`
`~ ... ·.
`
`, . ..... .
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`103°C (deliquescent), rendement
`
`85 %
`
`1,4 (s, 3H) ; 1,8 (d, 2H) ; 2,45 (s~ 2H)
`
`24,73 et 24,97: 35,23 et 41,36
`
`4B,22·et 48,64
`
`..
`
`EXEMPLE 11 Acide h,ydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 metllyl-3 butanoique .
`(Ic R1 = H ; R2 = CH3 ; n3 = R4 = H) deriv6 N° 5
`On dissout 3,83"" g
`(0,018 mole) de dibydroxyoxophospborio-4 hydroXy-3
`metbyl-3 butanoate de metbyle
`(exemple 9) dans 55 ml
`(0,055 mole)
`de solution aqueuse d'bydroxyde ··de - sodium lN, sous atmosphere inerte,
`I
`temperature ambiante. On maintient le milieu reactionnel l
`temperature
`ambiante pendant \Ule nui t. On evapore le methanol et la phase aqueuse
`est lyophilis6e. Les cristaux blancs obtenus . sont concr6tises avec
`de l'isopropanol.
`Sel
`trisodique, cristaux blancs, F
`IR (KBr) : V(C=O)
`1580 cm-l
`l
`RMN H en ppm (D2o)
`13
`RMN Cen ppm (D20)
`68,00 : 178,21
`Formation du sel de calcium
`On dissout 3,6 g de sel trisodique dans 5,75 ml d'eau et ajoute une solution
`de 4,7 g de chlorure de calcium dans 7,2 ml d'eau.
`Les cristaux qui precipitent sont f'iltres et seches a l'etuve.
`Sel calcique , cristaux blancs, F>260°C.
`EXEMPLE 12 Acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoigue
`(Ic R1 = R2 = R3 = R4 = H) derive N° 6
`Prepare selon le mode operatoire decrit dans l'exemple 11 a parti~ de.l'by(cid:173)
`droxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoate de metbyle (exemple 10).
`Sel trisodique, cristaux blancs, F (tres bygroscopique), rendement : BO%
`IR (KBr) : V(C=O) : 1580 cm-l
`l
`RMN Hen ppm (D20) : 1 1 8 (d, 2H)
`
`2,40 (s, 2H)
`
`Les resultats des etudes pharmacologique
`rapportes
`et tox~cologique
`ci-apres ont mis_ en evidence les interessantes. proprletes des derives
`de l' invention,
`tant sur le plan de la toxici te et de la tolerance
`que sur le plan de leur activitE bypolipemiante.
`L'invention a done encore pour objet, un medicament presentant; en
`partlculier. une acti vi te hypolipemiante, caracterise en ce qu' i l
`contient, I titre de principe actif', un derive de -la f'ormule (I) ou
`de 1 'U1'8 de ses f'ormes sterloiooui:i:eslorsqu' elles existant ainsi que 1 1 un
`de ses sels d'addition d~s composes I?, Ic, Id.et Ie, avec les bases mi-
`
`nerales ou organiques pharmaceutiquement ecceptables·.
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`ETUDE TOXICOLOGIQUE
`Les compos6s de 1 'invention b6n6ficient d'une bonne tol6r8nce
`
`et d'une faible toxicitf.
`
`-ii··
`
`· · Les essaie effectu6s sur diff6rentes esp~ces animal es sur ~es toxici t6s
`aigue, subchronique et chronique n•ont pas mis en Evidence Un~ quelc0nque
`r.faction -locale ou g6n6rale, perturbation ou anomalie dens les. examens~
`biochilliques ~ macroscopiques et microscopiques effectues tOut _au :1ong
`
`' ...
`
`10
`
`des eaaais~
`·ETUDE PHARMACOLOGIQUE
`
`L'action.des compos6s de l'invention a 6t6 6tudi6 sur la d~lipo­
`protfin6111i.e ex.;6rimentale chez le rat comparativement au m6glutol.
`
`1 - Materiel et m6thodea
`
`Lea animaux sont des rats mfiles pesant entre 150 et . "200 g
`divis6s en diff6rente lots (18 lots de 5 rats chacun).
`l,.e r6gime ath6rog~ne est celui decrit par NATH
`
`huile de noix de coco hydrog6n6e. • • • 24pl00
`cholest6rol •••••••••••••••••••••••••
`lplOO
`acide cholique ••••••••••••••••••••••
`lplOO
`caaEine •••••••••••••••••••••••••••••
`20pl00
`sels min6raux •••••••••••••••••••••••
`4pl00
`~uile de mala •.•••••••••••••••••••••
`lplOO
`sucrose •••••••••••••••••••••••••••••
`48pl00
`vitamines •••••.•••••••••.•••••••••••
`lplOO
`
`La ~eUpftiie a 6t6 instalUe par l 'administration du rigime ath&ogene
`jours (lots H0 7 a 18)
`pendant· une p6riode de 7
`; des lots· t6moins ont
`re~u un r6aime normal non ath6rogine (lots N° 1 a 6).
`Les animaux on"t; ensuite 6t6 trait6s par tubage gaatrique. Ila ont re~ :
`• soit SO mg de m6glutol/kg/Jour (lots N°3, 4, 9, 10, 15 et 16)
`• soit SO mg du eel calcique du derive H0 5/Kg/Jour. (lots N°5, ..
`6, 11, 12, 17 et 18).
`
`• soitde l'eau distillee (lots H0 1, 2, 7, 8, 13 et 14)
`
`. ... ..
`
`, .
`
`·~
`.. ; ,.
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`...::.
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`.·.·25.
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`Ce trai tement a 6t6 realise pendant une p6riode de 2 jours (lots N° 1.
`3, 5, 7, 9, 11, 13, 15 et 17) SOUB un regime normal (lots N° 1 a 12)
`OU sous Un regime ath6rogene (lots N° 13 a 18).
`
`5
`
`2 - Parametres pharmacologiques
`
`Les animaux ont 6t6 sacrifies 2 heures apres la derni~re adminis(cid:173)
`tration de chaque produit et les analyses effectuees ont 6te les suivantes :
`
`10
`
`• cholesterol total, libre, est6r1fi6
`• cholesterol HDL
`• triglycerides
`• phospholipides
`
`15
`
`3 - R6sultats
`
`Les resultats sont consignee dans ie tableau suivant
`
`20
`
`25
`
`30
`
`REGIME ATHEROGENE Jl l
`
`J9
`
`TE MO INS
`(lot 13)
`
`. MEGLU~
`(lot 15
`
`Derive N° s
`(iot 17)
`
`1,85 ! 0,11
`
`1,65 ! 0,12
`
`1,31 :t 0,09·
`
`0,60 ! 0,07
`
`0,62 ! 0,12
`
`0,39 ! 0,04
`
`0,10 ! 0,01
`
`0,14 ! 0,03
`
`0,12 ! 0,02
`
`Cholesterol total
`g/l
`
`Cholesterol libre
`g/l
`
`Cholesterol HDL
`g/l
`
`35
`
`triglycerides
`g/l
`
`0,46 ! 0,10
`
`0,49 ! 0,06
`
`0,40 ! 0,05
`
`phospholipides
`g/l
`
`1,17 ! 0,07
`
`1,26 ! 0,07
`
`0,98 ! 0,03
`
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`
`PENN EX. 2251
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
`
`

`
`?
`
`: ,.
`
`- 14 -
`
`-.
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`
`L'examen des resultats obtenus montre que le meglutol, apres 2 jours
`de traitement, ne modifie aucun parametre de fa~on significative.
`Par contre, le deriv6 N° 5 provoque, dans les memes conditions, une .
`d~minution significative du taux de cholesterol total (-29 $
`et des .
`. phospholipides (-16 % ) chez les animaux soumis au regime atherogene: •.
`
`~" .r·
`
`..
`·'
`
`·10
`
`)· ,..
`
`Les ris.ul tats des essais toxicologique et pharmacologique q·ui viennent
`d'ltre rapport6s, ont mis en lividence la bonne tol6rance et les int~res­
`santes proprietes hypolipemiantes des composlis de !'invention.
`Le medicament de
`l 'invention peut etre present6 pour
`l 'administration
`orale .eous forme de comprimes, compr1m6s dregU1'1es, gelules
`, gouttes,
`sirop ou &ranul6s.
`Il peut aussi @tre presente pour l 'admiriistration rectale sous :rorme
`de· suppositoires et pour l'administration parenterale sous forme de
`solut6 injectable.
`Cheque . dose 'unitaire contient avantageusement de 0,010 g a 0,50() g de
`principe acti:r en
`:ronction de
`l'Bge du malade et de le gravit6 de
`l'a:r:rection traitie.
`On donnera ci-apres, A titre d'exemples non limitatifs, quelques formula(cid:173)
`tion& pharmaceutiques du m6dic&.111ent de l'invention •
`
`... .,,
`
`,·
`
`-~
`
`.. ·
`~ ...
`""
`·;
`?
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`_:~
`
`· '
`
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`PENN EX. 2251
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
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`1) comprim6s
`deriv6 N° 4
`excipient
`
`2) comprim6s draa6ifies
`derive N° 6
`excipient
`
`3) g6lules
`d6riv6 NO 3
`excipient
`
`4) suppositoires
`derive N° 5
`excipient
`
`5) solut6 injectable
`d6riv6 N° 6
`exeipient
`
`- 15 -
`
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`
`0,250 g
`saccharose, polyvinylpyrrolidone,
`st