~sp@cenet document view
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`Page 1of1
`
`Pyridazino-, pyrimido, pyrazino and triazino-indoles
`
`Inventor:
`
`Publication number: EP0802198
`1997 -10-22
`Publication date:
`MUELLER ULRICH (OE}; ECKENBERG PETER (DE};
`GRUETZMANN RUDI (DE); BISCHOFF HILMAR (OE};
`DENZER DIRK (DE}; NIELSCH ULRICH (DE}
`BAYER AG (DE}
`
`Applicant:
`
`Classification:
`
`- international:
`
`A61K31/435; A61K31/495; A61K31/50; A61K31/505;
`A61K31/53; A61P9/00; A61P9110; C07D471/14;
`C07D487/04; A61K31/435; A61K31/495; A61K31/50;
`A61K31/505; A61K31/53; A61P9/00; C070471/00;
`C07D487/00; (IPC1-7}: C070487/04; A61K31/43S;
`A61 K31/49S; A61 K31/SO; A61 K31/SOS; C070471/14;
`C070209/00; C070239/00; C070487/04; C070209/00;
`C07D237/00; C070487/04
`C070471/14; C070487/04
`- European:
`Application number: EP1997010S706 19970407
`Priority number(s): DE1996101S26S 19960418
`
`Also published as:
`
`JP10036372 (A}
`EP0802198 (A3}
`DE1961S26S (A1}
`
`I USS786361 (A 1}
`I EP070S831
`
`Cited documents:
`
`EP0234708
`EPOS13S33
`US4775680
`DE4309968
`
`Report a data error here
`
`Abstract of EP0802198
`Pyridazino-, pyrimido-, pyrazino and triazino-indoles of formula (I) and their isomers and salts are new.
`R1+R2 complete a phenyl or S-8 membered cycloalkene or oxocycloalkene ring (all optionally substituted
`by 1-3 Z); R3+R4 complete a ring of formula (i) - (vi); or R1 +R2 and R3+R4 complete pyridyl (optionally
`substituted by 1-3 Z); R', R" = H, COOH, 1-6C alkoxy, 1-6C alkylthio, 1-6C acyl, <= 6C alkoxycarbonyl, 1-
`6C alkyl, 1-6C hydroxyalkyl or 1-4C alkoxy-(1-6C)-alkyl); Z =halo, CF3, COOH, OH, 1-6C alkoxy, <=
`alkoxycarbonyl, 1-6C alkyl, 1-6C hydroxyalkyl or 1-4C alkoxy-(1-6C)-alkyl; A, 0 = H, halo, CF3, OH, 1-SC
`alkyl or 1-5C alkoxy; E, L = H, 3-8C cycloalkyl or 1-10C alkyl (optionally substituted by 3-6C cycloalkyl) or
`phenyl (optionally substituted by ·halo or CF3); or CEL = 4-8 membered cycloalkyl ring; RS = phenyl or S-
`7 membered saturated or unsaturated heterocycle with up to 3 S, N and/or 0 heteroatoms (both
`optionally substituted by one OR17 or NR18R19and/or1-3 N02, COOH, halo, CN, 2-6C alkenyl, <= 6C
`alkoxycarbonyl, 1-6C alkyl (optionally substituted by OH, COOH or 1-6C alkoxy or alkoxycarbonyl)); R17
`=Hor 1-6C alkyl; R18, R19 =phenyl, H, 1-6C alkyl, or 1-8C acyl (optionally substituted by NR20R21;
`R20, R21 =Hor 1-8C acyl; R6 = H, COOH, <=SC alkoxycarbonyl, or 1-6C alkyl (optionally substituted
`by OH or OCOR22; R22 =phenyl (optionally substituted by 1-3 of halo, OH or 1-SC alkyl), or 1-22C alkyl
`or 2-22C alkenyl (both optionally substituted by OR23}; R23 = H, benzyl, triphenylmethyl or 1-6C acyl.
`
`Data supplied from the esp@cenet database - Worldwide
`
`http://v3.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=EP0802198&F=O
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`I 0/12/2007
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`PENN EX. 2208
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
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`Europaisches Patentamt
`
`-European Patent Office
`
`Office europeen des brevets
`
`1111111111111~ m111~ 11111~1~ 1m ~111~1~ 111~1m ~1111111111
`EP 0 802 198 A2
`
`c11>
`
`EUROPAISCHE PATENTANMELDUNG
`
`(19)
`
`'
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`(12)
`
`(43) VerOffentlichungstag:
`22.10.1997 Patentblatt 1997/43
`
`(21) Anmeldenummer: 97105706.2
`
`(22) Anmeldetag: 07.04.1997
`
`(51) Int Cl.6: C07D 487/04, C070 471/14,
`A61K31/505, A61K31/50, .
`A61K31/495, A61K31/435
`II (C070487/04, 239:00,
`209:00), (C070487/04, 237:00,
`209:00)
`
`(84) Benannte Vertragsstaaten:
`AT BE CH DE DK ES A FRGB GR IEITLI LUMC
`NL PTSE
`
`(30) PrioritAt: 18.04.1996 DE 19615265
`
`(71) Arlmelder: BAYER AG
`51368 Leverkusen (DE)
`
`(72) Erfinder:
`• MOiier, Ulrich, Dr.
`42111 Wuppertal (DE)
`
`• Eckenberg, Peter, Dr.
`40699 Erkrath (DE)
`• Gruetzmann, Rudi, Dr.
`42657 Solingen (DE)
`• Bischoff, Hllmar, Dr.
`42113 Wuppertal (DE)
`• Denzer, Dirk, Dr.
`42115 Wuppertal (DE)
`• Nlelsch, Ulrich, Dr.
`42113 Wuppertal (DE)
`
`(54) Neue Pyridazino-, Pyrimldo-, Pyrazino- und Triazino-indole
`
`Die erfindungsgemABen Pyridazino-, Pyrimido-
`(57)
`• Pyrazino- und Triazino-indole warden hergestelH durch
`Umsetzung der mit den entsprechenden Heterocyclen
`substituierten PhenylessigsAure-Derivaten gegebenen(cid:173)
`falls in einer aklivierten Form mit Phenylglyzinolen. Die
`heterocyclisch konclensierten lndole eignen sich als
`Wirkstoffe in Arzneimittel, insbesondere in antiathero(cid:173)
`sklerotisch wirksamen Arzneimitteln.
`
`"' <(
`co
`,...
`O>
`"' 0 co
`
`0
`Q.
`w
`
`Pdnted by Rank Xerax (UK) Business services
`2.14.ISQ.4
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`PENN EX. 2208
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
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`
`Beschreibung
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`EP 0 802 198 A2
`
`Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyridazino-, Pyrimido·, Pyrazino- und Triazino-indole, Verfahren zu ihrer
`Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antiatherosklerotische Arzneimittel.
`·
`Es ist bekannt, daB erhOhte Blutspiegel von Triglyzeriden (HypertriglyzeridAmie) und Cholesterin (Hypercholeste- • ·
`rinllmie) mit der Genese von atherosklerotischen GefaBwand-Veranderungen und koronaren Herzkrankheiten a~i-
`iert sind.
`r
`•
`•
`.
`.
`Ein deutlich erhOhtes Risiko tor die Entwicklung koronarer Herzerkrankungen liegt darOber hinaus vor, warm diese .
`beiden Risikofaktoren kombiniert auftreten, was wiederum mit einer Oberproduktion an Apoliprotein B-100 einhergeht.
`Es ist daher nach wie vor ein starkes BedOrfnis, wirksame Arzneimittel zur Beklmpfung der Atherosklerose soWie koro(cid:173)
`narer Herzkrankheiten zur VerfOgung zu stellen.
`Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridazino-, Pyrimido·, Pyrazino- und Triazinoindole der allgemeinen Formel (I) •
`
`(I)
`
`A
`
`Rs
`
`-++--..----co-NH ~R6
`
`L
`
`unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam
`einen Phenylring oder einen 5· bis 8-gliedrigen Cycloalken- oder
`Oxocycloalken-Ring bilclen,
`der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch
`Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder
`verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen(cid:173)
`stoffatomen oder durch geredketliges oder verzweigtes Alkyl mit bis
`zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch
`Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu
`4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
`
`unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Rest der For(cid:173)
`mal
`
`inwelcher
`
`R1 und R2
`
`R3 und R4
`
`5
`
`to
`
`15
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`20
`
`25
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`30
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`35
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`40
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`0
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`c •'
`
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`NAR1~
`
`oder
`
`(:0 R1s
`
`N
`
`bilden,
`worin
`
`R7, R8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff Carboxyl, geradketti(cid:173)
`ges oder verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit
`jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder ver(cid:173)
`zweigtes Alkyl mil bis zu 6 Kohlenstoflatomen bedeuten, das gege(cid:173)
`benenfalls durch Hydroxy substituiert ist.
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`oder
`
`R1 und R2
`
`R3 und R4
`
`- 30
`
`35
`
`40 AundD
`
`Eund L
`
`45
`
`50
`
`55
`
`unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridylring bilden, und
`
`ebenfalls unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilden, wobei beide Pyridyl(cid:173)
`ringe gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Trifluormethyl, Carboxy,
`Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlen(cid:173)
`stoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil bis zu 6 Kohlenstoffatomen substitu(cid:173)
`iert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder.verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4
`Kohlenstoffatomen substituiert ist,
`
`gleich oder verschieden sind und tor Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, Hydroxy oder geradkettiges
`oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen,
`
`gleich oder verschieden sind und
`tor Wasserstoff, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
`bis zu 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Cycloalkyl mil 3 bis 6 Kohlenstoffato(cid:173)
`men substituiert ist, oder
`tor Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Halogen oder Trifluorme1hyl substituiert ist, oder
`
`E undl
`
`gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4-8 gliedrigen Cycloalkylring bilden,
`
`tor Phenyl oder tor einen 5- bis 7-gliedrigen gesattigten oder ungesattigten Heterocyclus mit bis zu 3
`Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 steht,
`wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carboxy, Halogen,
`Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6
`Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen
`substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweig(cid:173)
`tes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl miljeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
`und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR17 oder -NR 18R 1~.substituiert
`sind,
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`worin
`
`R 18 bzw. R 19
`
`5
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`10
`
`R20 und R21
`
`15 R6
`
`20
`
`25
`
`Wassersloff oder geradkettiges oder verzweigles Alkyl oder Alkenyl mil jeweils bis zu 6 Kotilenstoffalo-
`men bedeutet.
`.
`
`gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyr mil •
`bis zu 6 Kohlenstoffalomen bedeuten
`oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mil bis zu 8 Kohlenstoffalomen bedeuten; das gegebenen(cid:173)
`falls durch eine Gruppe der Formel -NR20R21 substituiert isl,
`worin
`
`gleich oder verschieden sind und Wassersloff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mil bis zu 8
`·
`Kohlenstoffatomen bedeuten,
`tor Wasserstoff, Carboxy oder tor geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mil bis zu 5 Kohlen- .
`stoffatomen sleht,
`·
`oder tor geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil bis zu 6 Kohlenstoffalomen steht, das gegebenenfalls
`durch.Hydroxy oder durch eine Gruppe der Formal -0-CO-R22 subslituiert ist,
`worin
`
`Phenyl bedeutet. das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen, Hydroxy
`oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Kohlenstoffatomen bedeutet,
`die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR23 substituiert sind,
`worin
`
`R23
`
`Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlen(cid:173)
`stoffatomen bedeutet,
`
`35
`
`30 gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
`Die erfindungsgemaBen Pyridazino-, Pyrimido-, Pyrazino- und Triazino-indole kOnnen auch in Form ihrer Salze
`vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Besen oder sauren genannt
`Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt Physiologisch
`unbedenkliche Salze der erfindungsgemaBen Verbindungen kOnnen Salze der erfindungsgemaBen Stoffe mil Mineral-
`sauren, Carbonsauren oder Sulfonsauren sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Seize mil Chlorwasserstoffsaure, Brom(cid:173)
`wasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Toluolsuttonsaure,
`Benzolsulfonsaure, Naphthalindisulfonsaure, Essigsaure, Propionsaure, Milchsaure, Weinsaure, Zilronensaure,
`Fumarsaure, Maleinsaure oder Benzoesaure.
`Physiologisch unbedenkliche Salze kOnnen ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemaBen Verbin-
`40 dungen, welche eine freie Carbaxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt &ind z.B. Natrium-, Kaliulll", Magne(cid:173)
`sium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen, wie
`beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicydohexylamin, Dimethylaminoethanol,
`Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
`Der Cydoalken-Rest (R1/R2) stehl unter Einbezug der Doppelbindung des GrundgerOstes im Rahmen der Erfin-
`45 dung im allgemeinen tor einen 5- bis 8-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 7-gliedrigen Kohlenwasserstoffrest wie bei(cid:173)
`spielsweise tor einen Cyclobuten-, Cydopenten-, Cyclohexen- oder Cyclohepten-Aest. Bevorzugt sind der
`Cyclopenten-, Cyclohexen-, Cycloocten- und Cyclohepten-Rest
`Heterocyclus stehl im Rahman der Erfindung im allgemeinen tor einen gesattigten oder ungesattigten 5- bis 7-
`gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder 0 ent-
`50 halten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, lmidazolyl, Morpholinyl
`oder Piperidyl. Bevorzugt sind Pyridyl und Thienyl.
`Die erfindungsgernaBen Verbindungen kOnnen in stereoisorneren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegel(cid:173)
`bild (Enantiornere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung
`betrifft sowohl die
`Enantiomeren Bis auch Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen der Enantiomeren
`und Diastereomeren lessen sich in bekannler Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
`Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (Q,
`inwelcher
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`A1 und R2
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`A3 unctA4
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`R7
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`I (t:.
`
`0
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`EP 0 802 198 A2
`
`unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam
`einen Phenylring oder einen Cyclopenten·, Cyclohexen·, Cyclohep- ·
`ten·, Cycloocten·. Oxocyclopenten-, Oxocyclohexen-, Oxocyclohep·
`ten· oder Oxocycloocten-Rest bilden,
`·
`der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden dui'ch
`Fluor, Chlor, Brom, Trifluormelhyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradket·
`tiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxyc:arbonyl mit jeweils .bis zu
`4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes
`Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits
`durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
`bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann,
`·
`
`unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Rest der For·
`mel
`·
`·
`
`R" AN
`lN~R12
`
`(:er
`
`oder
`
`bilden,
`worin
`
`A7, A8, R9, R10, R11 , R12, R13, R14, R15 und R16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder
`verzweigtes Alkoxy, Alkylthio, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils
`bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes
`Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls
`durch Hydroxy substituiert ist,
`
`oder
`
`R1 und R2
`
`AundD
`
`Eund L
`
`unter Einbezug der Oq:.pelbindung einen Pyridylring bilden, und
`
`ebenfalls unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilclen, wobei beide Pyridyl(cid:173)
`ringe gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
`Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
`4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
`substituiert sind. das seinerseits durch Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit
`bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
`
`gleich oder verschieden sind und
`fOr Wasserstoff. Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl. Hydroxy oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl
`oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen.
`
`gleich oder verschieden sind und
`fOr Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl. Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder fOr
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfaUs durch
`
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`EP0802198A2
`
`Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl substituiert ist, oder
`tor Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chier oder Brom substituiert ist, oder
`
`Eund l
`
`gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 4·7 gliedrigen Cycloalkylring bilden,
`
`5
`
`10
`
`15
`
`R17
`
`R18 und R19
`
`20
`
`tor Phenyl, Pyriclyl, Furyl, Thienyl oder lmidazolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder .
`verschieden durch Nitro, Carboxy, Fluor, Chier, Brom, Cyano, durch geradkettiges oder verzweigtes
`Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettig~ oder ver- •
`zweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Car(cid:173)
`boxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jewe~s bis zu 5
`Kohlenstoffatomen substituiert ist,
`und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR17 oder -NR18R19 substituiert ·
`sind,
`worin
`
`Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffato- ·
`men bedeutet,
`
`gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis
`zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
`oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls
`durch eine Gruppe der Formel -NR2°R21 subsituiert ist,
`worin
`
`25 R2D und R21
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6
`Kohlenstoffatomen bedeuten,
`
`30
`
`35
`
`fOr Wasserstoff Carboxy oder tor geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 Kohlen(cid:173)
`stoffatomen steht,
`oder tOr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls
`durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R22 substituiert ist,
`worin
`
`Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chier, Brom,
`Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
`oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen bedeu(cid:173)
`tet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR23 substituiert sind,
`worin
`
`40 R23
`
`Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoff(cid:173)
`atomen bedeutet,
`
`45
`
`50
`
`gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
`Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
`in welcher
`
`R1 und R2
`
`R3 und A4
`
`unter Einbezug der sie verbindenden Ooppelbindung gerneinsam
`einen Phenylring oder einen Cyclopenten-, Cyclohexen-, Cyclohep(cid:173)
`ten-, Cycloocten-, Oxocyclopenten-, Oxocyclohexen-, Oxocyclohep(cid:173)
`ten- oder Oxocycloocten-Rest bilden,
`der gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch
`Fluor, Chier, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradket(cid:173)
`tiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkaxycarbonyl mit jeweils bis zu
`3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes
`Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits
`durch Hydroxy, Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
`
`unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Rest der For(cid:173)
`mel
`
`6
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`PENN EX. 2208
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01836
`
`

`
`EP 0 802198 A2
`
`RH
`
`c •'
`.-( C· NAR12
`
`0
`
`1,0
`R
`
`0 ¢ •"
`
`~'R'4
`
`N...-
`
`0
`
`R1
`
`I (r:.
`
`0
`
`(~ N
`NAR1~
`
`oder
`
`R1B
`
`(:cJ
`
`bi Iden,
`worin
`
`R7, R8, R9, A10, R11 , R12, R13, R14, R15 und A16 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder
`verzweigtes Alkoxy oder Alkylthio mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffato-
`men oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil bis zu 3 Kohlen(cid:173)
`stoffatomen bedeuten, das gegebenenfalls durch Hydroxy
`substituiert ist,
`
`oder
`
`R1 und R2
`
`A3 und A4
`
`AundD
`
`EundL
`
`unter Einbezug der Doppelbindung einen Pyridylring bilden, und
`
`ebenfalls unter Einbezug der Doppelbindung gemeinsam einen Pyridylring bilden, wobei beide Pyridyl(cid:173)
`ringe gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl,
`Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu
`3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil bis zu 3 Kohlenstoffatomen
`substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Methaxy oder Ethoxy substituiert ist,
`
`gleich oder verschieden sind und
`tor Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormetttyl stehen,
`
`gleich oder verschieden sind und
`fOr Wasserstoff, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder tor
`geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch
`Cyclopentyl oder Cyclohexyl subStituiert ist. oder
`fOr Phenyl stehen, das gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substiluiert ist, oder
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`40
`
`45
`
`E und L
`
`gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom einen 5-7 gliedrigen Cycloalkylring bilden,
`--
`-- ---
`-·- - --
`. ---- ---
`
`so R5
`
`55
`
`fOr Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch
`Nitro, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano. durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxy(cid:173)
`carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis
`zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch
`geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mil jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen sub(cid:173)
`stituiert ist,
`und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formal -OR17 oder -NR18A19 substituiert
`sind,
`worin
`
`7
`
`
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`

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`
`R17
`
`Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoflato·
`men becleutet,
`
`5
`
`R18 und R19 gleid'l oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis•
`·
`·
`zu 4 Kohlenstoflatomen bedeuten,
`oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, das geg9benenfalls
`durd'l eine Gruppe der Formal -NR20R21 substituiert ist
`.
`·
`worin
`
`10 R19 und R20 gleid'l oder verschieden sind und Wasserstofl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5.
`Kohlenstoffatomen bedeuten,
`
`R6
`
`R22
`
`15
`
`20
`
`25 R23
`
`for Wasserstofl, Carboxy oder fOr geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlen(cid:173)
`. stoffatomen steht,
`oder fOt geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoflatomen steht, das gegebenenfalls
`durd'l Hydroxyl oder durd'l eine Gruppe der Formal -O-CO-R22 substituiert ist,
`worin
`
`Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges Oder
`verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
`oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 19 Kohlenstotfatomen bedeu(cid:173)
`tet, die gegebenenfalls durd'l eine Gruppe der Formal -OR23 substituiert sind,
`worin
`
`Wasserstofl, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoff·
`atomen bedeutet.
`
`gegebenenfalls in einer isomeren Fom und deren Salze.
`Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formal (I),
`in weld'len
`
`30
`
`A und D
`
`far Wasserstofl stehen.
`
`AuBerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaBen Verbindungen der allgemeinen Forrnel (I).
`35 gefunden, dadurd'l gekennzeid'lnet. daB man racemische oder auch bereits enantiomerenreine Carbonsauren oder
`deren aktivierte Derivate der allgemeinen Forrnel (II)
`
`40
`
`R1
`
`R2
`
`N
`
`h
`I CH
`
`R3
`
`R4
`
`A
`
`'/
`
`D
`
`(II)
`
`L
`
`2
`
`50
`
`in weld'ler
`
`A. D, E, L, R1, R2, R3 und R4
`
`die oben angegebene Bedeutung haben,
`und
`
`55 R24
`
`far Hydroxy oder fill' einen aktivierenden Rest. vorzugsweise Chlorid steht,
`
`mil Verbindungen der aHgemeinen Formal (Ill)
`
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`
`(III)
`
`5
`
`10
`
`in welcher
`
`R5 und R6 die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`in inerten LOsemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen und/oder Hilfsstoffen amidiert.
`Das erfindungsgemaBe Verfahren kann durch folgendes Formelschema beispielhatt erlautert werden:
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`COi, l
`0 ,..i,_
`2 cy¢_...Me
`N, 0 Me 0
`
`-OH
`H N~ '-..../'
`
`0
`
`~
`
`HOBT
`
`Q
`
`CO-NH~OH
`
`+
`
`::
`l CO-NH~OH
`0
`
`Als l..Osemittel fur die Amidierung eignen sich hierbei inerte organische l.Osemittel, die sich unter den Reaktions(cid:173)
`bedingungen nicht verAndern. Hierzu gehoren Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwasser-
`stoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1,2-
`Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohenwasserstoffe wie Benzol, Xytol, Toluol, Hexan. Cyclohexan, oder ErdOHrak(cid:173)
`tionen, Nitrornethan, OimethyHormamid, Aceton, Acetonitril oder HexamethylphosphorsAuretriamid. Ebenso ist es mog(cid:173)
`lich, Gemische der LOsemittel einzusetzen. Besonden; bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton und
`DimethyHormamid.
`Als Basen fOr das erfinclungsgemABe Verfahren kOnnen im allgemeinen anorganische oder organische Basen ein-
`gesetzt werden. Hierzu gehOren vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid,
`Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erd(cid:173)
`alkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat,
`Natrium -oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat. oder organische Amine (Trialkyl-{C1 -C6)amine) wie Triethyl-
`
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`10
`
`amin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2)octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0)undec-7-en (DBU), Pyri(cid:173)
`din, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch mOglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und
`deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcartx>nat und Triethylamin. _
`Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mot. bezogen auf 1 mol der Verbin-
`dung der allgemeinen Formel (lq eingesetzt.
`-
`Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich voo OOC bis 150°C, bevorzugt von +20°Cbis + 110°C
`durchgefOhrt.
`Die Umsetzung kann bei normalem, erhOhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgefOhrt werden (z.B. 0,5 bis 5 _
`bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
`Die Umsetzung kann gegebenenfalls auch Ober die aktivierte Stufe der saurehalogenide, die aus den entspre-
`chenden sauren durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid
`oder Oxalylchlorid hergestellt werden kOnnen, verlaufen.
`Die oben aufgefOhrten Basen kOnnen auch als saurebindende Hilfsmittel fQr die Amidierung eingesetzt werden.
`Als Hilfsstoffe eignen sich ebenso Dehydratisierungsreagenzien. Dazu gehOren beispielsweise Carbodiimide wie
`15 Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'ethylcarbodiimid-Hydrochlorid
`oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-0xazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-1,2-oxazo(cid:173)
`lium-3-sulfonat oder Propanphosphonsaureanhydrid oder lso-butylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-tris-(dimethyl- -
`amino)phosphoniumhexa-fluorophosphat oder Phosphorsaurediphenyl-esteramid oder Methan-sulfon&aurechlorid, :
`gegebenenfalls in Anwesenheit von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder
`20 Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
`Die HiHsstoffe werden im allgemeinen in einer Menge von 0,5 bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf
`1 mol der entsprechenden Carboosauren, eingesetzt.
`Die Carbonsauren der allgemeinen Formel (II) kOnnen hergestellt werden, indem man zunachst durch Umsetzung
`von Verbindungen der allgemeinen Formel (IV)
`
`25
`
`30
`
`35
`
`T-CH2~
`~C02R25
`
`E
`
`L
`
`(IV)
`
`in welcher
`
`A, D, E und L
`
`die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`40 T
`
`fOr eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugs(cid:173)
`weise fOr Brom steht,
`und
`
`45
`
`50
`
`mit Verbindungen der allgemeinen Formal (V)
`
`R,
`
`R2
`
`h
`
`R3
`
`R4
`
`(V)
`
`N.
`I
`H
`
`in welcher
`
`A 1
`
`, R2• R3 U1d R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`10
`
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`

`
`die Verbinclungen der allgemeinen Formal (VI)
`
`EP 0 802198 A2.
`
`5
`
`10
`
`15
`
`in welcher
`
`(VI)
`
`D
`
`A, D, E, L, R1, R2, R3, R4 uncl R25 die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`in inerten Losemitleln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base hergestellt, und anschlieBend die Ester nach Obli-
`chen Methoden verseift.
`Die enantiomerenreinen sauren, d.h. Verbindungen der Formal (I~. bei denen E und L verschieden sein mOssen,
`erhalt man darOber hinaus ausgehend von den D -oder L-Menthyl-Estern der allgemeinen Formel (VII)
`
`HC'()_A D
`
`'
`
`"-
`
`CH-CO-R"
`2
`2
`
`(VII)
`
`in welcher
`
`A und D
`
`die oben angegebene Bedeutung haben
`uncl
`
`R26
`
`fur D- oder L-Menthyl steht,
`
`durch Umsetzung mil Verbinclungen der allgemeinen Formeln (VIiia) und (Vlllb)
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`E-Z
`
`L-Z
`
`(VIiia)
`
`(Vlllb)
`
`45
`
`in welcher
`
`E bzw. L
`
`verschieden sincl und ansonsten die angegebene Bedeutung haben,
`uncl
`
`50 z
`
`tor Halogen, vorzugsweise Brom steht.
`
`die enantiomerenreinen Menthyl-Ester der allgemeinen Formel (IXa) und (IXb)
`
`55
`
`11
`
`
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`

`
`A
`
`H3C~ I
`
`~ *
`CH-CO-R26
`I
`2
`E
`
`5
`
`10
`
`EP 0 802 198 A2
`
`(I:X:a)
`
`H3Cl!)A D
`~ .
`I
`CH-CO-R26
`I
`2
`L
`
`·
`
`(l:xb)
`
`in welcher
`
`15 A, D, E, L und R26
`
`die angegebene Bedeutung haben,
`
`herstellt,
`diese in einem n4chsten Schritt durch eine Halogenierung in die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Xa) und (Xb)
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`T-CH,~~H-CO-R" (Xa)
`
`I
`E
`
`2
`
`T-CH~A D
`
`2
`
`*
`~ CH-CO-R26
`I
`2
`L
`
`(:xb)
`
`in welcher
`
`A, D, E, L, T und R26
`
`die angegebene Bedeutung haben
`
`OberfOhrt,
`anschlieBend durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) die enantiomerenreinen Verbindun(cid:173)
`gen der allgemeinen Formeln (Xia) und (Xlb)
`
`12
`
`
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`

`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`EP 0 802 198 A2
`
`A
`
`A
`
`CH-CO R26
`I
`2
`E
`
`CH-CO R26
`I
`2
`L
`
`(Xla)
`
`(Xlb)
`
`30
`
`in welcher
`
`A, D. E, L, R1• R2. R3, R4 und R26
`
`die angegebene Bedeutung haben,
`
`herstellt,
`35 und diese dann durch Hydrolyse in die enantiomerenreinen sauen der allgemeinen Formel (II) und gegebenenfalls
`durch Umsetzung mit aktivierenden Reagenzien in die entsprechenden aklivierten Carbonsaurederivate der allgemei(cid:173)
`nen Formel (II) Oberfohrt
`AuBerdem kOnnen die enantiomerenreinen SQuren der Formel (II) herges1ellt werden, indem man zunachst race(cid:173)
`mische Carbonsauren der allgemeinen Formel (XII)
`
`45
`
`50
`
`in welcher
`
`(XII)
`
`A, 0, E uncl L
`
`die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`durch Umsetzung mit (R)- oder (S)-Phenylethylamin in inerten LOSBmitleln und anschlieBender Kristallisation der Phe-
`55 nethylamnoniumsalze und anschlieBende Hydrolyse der Salze in die enantiomerenreinen Verbindungen der allgemei(cid:173)
`nen Formel (Xllla,b)
`
`13
`
`
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`
`(XI Ila)
`
`(Xlllb)
`
`HC~
`3 Vc~-co,H
`
`I
`l
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`inwelcher
`
`A, D, E und l
`
`die oben angegebene Becleutung haben,
`
`25 OberfOhrt,
`in einem weiteren Schritt mit lsobuten, in inerten LOsemitteln und in Anwesenheit von SAuren die enantiomerenreinen
`Ester der allgemeinen Formel (XIVa,b)
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`(XIVa)
`
`(XIVb)
`
`HC~
`3 Vc~-C02tBu
`
`.
`
`I
`L
`
`inwelcher
`
`A, D, E und L
`
`die oben angegebene Becleutung haben,
`
`herstellt,
`wie oben beschrieben durch eine Halogenierung in die enantiomerenreinen Verbindungen der allgemeinen Formel
`(XVa,b)
`
`14
`
`
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`EPO 802198 A2
`
`(XVa)
`
`(XVb)
`
`T'-HC~
`
`, Vc~-C02tBu
`
`I
`l
`
`inwelcher
`
`A, D, r, E und l
`
`die oben angegebene Bedeutung haben,
`
`OberfOhrt, und durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in die enantiomerenreinen Ester
`der allgemeinen Formel (XVla,b)
`
`(XVI a)
`
`(XVlb)
`
`5
`
`. 10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`in welcher
`
`55 A. D, E, L, R 1, R2. R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben
`
`OberfOhrt,
`und in den letzten Schritten, wie vorne beschrieben, die en1sprechenden enantiomerenreinen sauren und aktivierten
`Derivate herstellt.
`
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`CFAD V