esp@cenet document view
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`Cycloalkano-indole- and -azaindole derivatives
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`Page 1of1
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`'-13'/
`
`Inventor:
`
`Publication number: EP0705831
`1996-04-10
`Publication date:
`MUELLER ULRICH DR (DE); CONNELL RICHARD DR
`(US); GOLDMANN SIEGFRIED DR (DE);
`GRUETZMANN RUDI DR (DE); BEUCK MARTIN DR
`(US); BISCHOFF HILMAR DR (DE); DENZER DIRK DR
`(DE); DOMDEY-BETTE ANKE DR (DE); WOHLFEIL
`STEFAN DR (DE)
`BAYER AG (DE)
`
`Applicant:
`
`Classlflcation:
`- International:
`
`C07D209/86; A61K31140; A61K311403; A61K31/4035;
`A61K311435; A61P1100; A61P3/04; A61P3/06;
`A61P9/08; A61P9!10; C07D209182; C07D209194;
`C07D219102; C07D471104; A61K31/40; A61K31/403;
`A61K31/435; A61P1/00; A61P3/00; A61P9/00;
`C070209/00; C070219/00; C070471/00; (IPC1-7):
`C07D471/04; A61K31/44; C07D209/00; C07D221/00;
`C07D471/04
`C07D219/02; C070471/04
`- European:
`Application number: EP19950114877 19950921
`Priority number(s): DE19944435477 19941004
`
`Also published as:
`
`MA23683 (A 1)
`JP8225526(A)
`Fl954681 (A)
`. Fl20002693 (A)
`
`more>>
`
`I US5684014 (A1)
`I EP0234708
`
`Cited documents:
`
`.. EP0300676
`=; US4775680
`-
`EP0310179
`. EP0496237
`more>>
`
`Report a data error here
`
`Abstract of EP0705831
`Cycloalkano-indole derivs. and aza analogues of formula (I) and isomers and salts are new. R1-C=C-R2
`=phenyl, pyridyl or a gp. of formula (a), all opt. substd. by 1-3 gps. R'; R8 =Hor 1-4C alkyl; R3-C=C-R4
`=phenyl, 4-8C cycloalkene or 4-8 membered oxocycloalkane (all opt. substd. by 1-3 gps. R'); R' =
`independently halo, CF3, COOH, OH, up to 6C alkoxy carbonyl, 1-6C alkoxy, or 1-6C alkyl (opt. substd.
`by OH or 1-4C alkoxy); R = H, 4-12C cycloalkyl or 1-12C alkyl; A= CO or CS; X = 0, Sor NR9; R9 = H
`or 1-6C alkyl (opt. substd. by OH or phenyl); R5 =phenyl or 5-8 membered, opt. unsatd. heterocyclic with
`1-3 heteroatoms (S, N and/or 0), (both opt. mono- to tri-substd. by N02, COOH, halo, CN, 2-6C alkenyl,
`1-6C alkoxy or alkyl (opt. substd. by OH, COOH, 1-6C alkoxy or up to 6C alkoxycarbonyl; and/or opt.
`mono- substd. by OR10 or NR11 R12); R10 = H, 1-6C alkyl or 2-6C alkenyl; R11, R12 = H, phenyl, 1-6C
`alkyl, or up to 8C acyl (opt. subst. by NR13R14); R13, R14 =Hor up to 8C acyl; R7 = H; R6 = H, COOH,
`1-5 alkoxy, or 1-6C alkyl (opt. substd. by OH or OCOR15); or R6+R7 = O; R<15> =phenyl (opt. mono- to
`tri-substd., by halo, OH or 1-5C alkyl), or 1-22C alkyl or 2-22C alkenyl (both opt. substd. by OR16); R16
`= H, benzyl, triphenylmethyl or up to 6C acyl. Also claimed are intermediates of formula (II).
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`Data supplied from the esp@cenet database - Worldwide
`
`http://v3.espacenet.com/textdoc?DB=EPODOC&IDX=EP0705831 &F=O
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`10/12/2007
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`PENN EX. 2204
`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01835
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`(19)
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`(12)
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`Europilsches Patentamt
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`European Patent Office
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`Office europeen des brevets
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`Ill~ I~~ 1111~I~~~11~~11111~ 111111111 II~ ~~1111~ 1~11111
`EP 0 705 831 81
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`(11)
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`EUROPAISCHE PATENTSCHRIFT
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`(45) VerOffenUichungstag und Bekanntmachung des
`Hinweises auf die Patenterteilung:
`03.12.2003 Patentblatt 2003/49
`
`(21) Anmeldenummer: 95114877.4
`
`(22) Anmeldetag: 21.09.1995
`
`(54) Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate
`
`Cycloalkano-indole- and -azaindole derivatives
`
`Derives de cycloalkano-indoles et -azaindoles
`
`(84) Benannte Vertragsstaaten:
`AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LI LU MC NL
`PTSE
`Benannte Erstreckungsstaaten:
`LTLVSI
`
`(30) Prioritat: 04.10.1994 DE 4435477
`
`(43) VerOffentlichungstag der Anmeldung:
`10.04.1996 Patentblatt 1996/15
`
`(73) Patentinhaber: BAYER AG
`51368 Leverkusen (DE)
`
`(72) Erfinder:
`• Muller, Ulrich, Dr.
`D-42111 Wuppertal (DE)
`• Connell, Richard, Dr.
`Trumbull, CT 06611 (US)
`• Goldmann, Siegfried, Dr.
`D-42327 Wuppertal (DE)
`• Grutzmann, Rudi, Dr.
`0-42657 Solingen (DE)
`• Beuck, Martin, Dr.
`Nilford, CT 06460 (US)
`
`(51) 1ntc1.1: C07D 471/04, C07D 209/86,
`A61K 31/44
`II (C07D471/04; 221:00,
`209:00)
`.
`
`• Bischoff, Hllmar, Dr.
`D-42113 Wuppertal (OE)
`• Denzer, Dirk, Dr.
`D-42115 Wuppertal (DE)
`• Domdey-Bette, Anke, Dr.
`D-42499 HOckeswagen (DE)
`• Wohlfeil, Stefan, Dr.
`D-40724 Hiiden (DE)
`
`(56) Entgegenhaltungen:
`EP-A· 0 234 708
`EP·A-0 310 179
`EP·A· 0 617 035
`
`EP·A· 0 300 676
`EP·A· 0 496 237
`US-A- 4 775 680
`
`• HETEROCYCLES, Bd. 22, Nr.10, 1984, Sellen
`2277-2279, XP002019331 C. HERDEIS ET AL.:
`"synthesis with hydroxylactames Ill. A facile
`entry to the 1-oxo-beta-carboline skeleton.
`Synthesis of Strychnocarpine"
`
`Bemerkungen:
`Die Akte enthall technische Angaben, die nach dem
`Eingang der Anmeldung eingereicht wurden und die
`nicht in dieser Patentschrift enthalten sind.
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`(\')
`CIO
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`0 ......
`0
`Q.
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`Anmerkung: lnnerhalb von neun Mona ten nach der Bekanntmachung des Hinweises auf die Erteilung des europaischen
`Patents kann jedermann beim Europliischen Patentamt gegen das erteilte europliische Patent cinspruch einlegen.
`Der Einspruch isl schriftlich einzureichen und zu begrOnden. Er gilt erst als eingelegt. wenn die EinspruchsgebOhr
`entrichtet worden isl. (Art. 99(1) Europaisches PalentObereinkommen).
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`Printed by Jouve. 75001 PARIS (FR)
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`CFAD V. UPENN
`IPR2015-01835
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`Beschrelbung
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`EP 0 705 BJ1 81
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`[0001] Die vor1iegende Erfindung betrifft Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung
`und ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antiatherosklerotische Arzneimittel.
`[0002) Ahnliche Verbindungen warden in der EP-A-234708, EP-A-300676, US-A-4 775 680, EP-A-310179, EP-A-
`496237, EP-A-617035 und Heterocycles, 1984, 22, (10), 2277-9 beschrieben.
`[0003] Es ist bekannt, daB erhOhte Blutspiegel von Triglyzeriden (Hypertriglyzeridamie) und Cholesterin (Hypercho(cid:173)
`lesterinamie) mit der Genese von atherosklerotischen GefaBwand-Veranderungen und koronaren Herzkrankheiten
`assoziiert sind.
`·
`[0004) Ein deutlich erhOhtes Risiko fOr die Entwicklung koronarer Herzerkrankungen liegt darOber hinaus vor, wenn
`diese beiden Risikofaktoren kombiniert auftreten, was wiederum mit elner Oberproduktion an Apoliprotein B-100 e·in(cid:173)
`hergeht. Es ist daher nach wie vor ein starkes BedOrfnis, wirksame Arzneimittel zur Bekampfung der Atherosklerose
`sowie koronnsarer Herzkrankheiten zur Verfilgung zu stellen.
`·
`(0005] Die vor1iegende Erfindung betrifft Cycloalkano-indol- und -azaindol-derivate der allgemeinen,Forinel (I)
`
`(I),
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`15
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`25
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`in welcher
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`30
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`R1 und R2
`
`unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder
`einen Ring der Formel
`
`35
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`40
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`45
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`50
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`bilden,
`worin
`
`R3 und R4
`
`Ra Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
`
`unler Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen 4- bis
`8-gliedrigen Cycloalken- oder Oxocycloalken-Resl bilden,
`wobei alle unler R1/R2 und R3/R4 aufgefOhrten Ringsysleme gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder
`verschieden durch Halogen, Trifluormelhyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder verzweigtes
`Alkoxy oder Alkoxy-carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlensloffatomen oder durch geradkettiges oder
`verzweigles Alkyl mil bis zu 6 Kohlensloffalomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy oder
`durch geradkettiges oder verzweigles Alkoxy mil bis zu 4 Kohlenslolfalomen substiluiert sein kann,
`
`55
`
`D
`
`fOr Cycloalkyl mil 4 bis 12 Kohlensloffalomen oder for geradkeltiges oder verzweigles ·Alkyl mil bis zu
`12 Kohlensloffalomen sleht,
`
`E
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`tor die -CO- oder -CS-Gruppe slehl,
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`L
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`fOr ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder fOr eine Gruppe der Formel -NR9.steht, ·
`worin
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`
`R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohienstoffatomen steht,
`das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
`·
`·
`·
`
`tor Phenyl oder for einen 5- bis 7-gliedrigen gesattigten oder ungesattigten Heterocyclus mit bis zu 3
`Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 slehl,
`·
`wobei die Cyclen gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Carl:>Oxy. Halogen,
`Cyano oder durch geradkettiges oder verzweigles Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mil jeweils bis zu 6
`Kohlensloffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigles Alkyl mil bis zu 6 Kohleristoffatom.en
`subslituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oderdurch geradkettiges.oder verzweig(cid:173)
`les Alkoxy oder Alkoxy-carbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist,
`·
`und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR1D oder -NR11R12 substituiert
`sind,
`worin
`
`R10
`
`R11 bzw. R12
`
`Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyfmit jeweils bis
`zu 6 Kohlenstoffalomen bedeutet,
`gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkeltiges oder ver(cid:173)
`zweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffalomen bedeuten
`oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlensloffatomen bedeuten,
`das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert isl,
`worin
`
`R13 und R14
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges
`oder verzweigtes Acyl mit bis zu 8 Kohlensloffatomen bedeuten, ·
`
`tor Wasserstoff, Carboxy oder tor geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 5 Koh(cid:173)
`lenstoffatomen steht,
`oder tor geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenen(cid:173)
`falls durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
`worin
`
`R15
`
`Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Halogen,
`Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sub(cid:173)
`stituiert ist, oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 22 Koh(cid:173)
`lensloffalomen bedeutel, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -OR16 substituiert
`sind,
`worin
`
`R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmelhyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mil bis
`zu 6 Kohlenstoffalomen bedeulet,
`·
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`5
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`·25
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`30
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`35
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`40
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`R7
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`tor Wasserstoff steht oder
`
`R6 und R7
`
`gemeinsam tor die Gruppe der Formel =O stehen,
`
`50
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`55
`
`gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
`[0006] Die erfindungsgemaBen Cycloalkano-indol- und azaindol-derivate konnen auch in Form ihrer Salze vorliegen.
`Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder sauren genannt.
`[0007)
`Im Rahmen der vorliegenden Erfindung warden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch
`unbedenkliche Salze der erfindungsgemaBen Verbindungen kOnnen Salze der erfindungsgemaBen Stoffa mil Mine(cid:173)
`ralsauren, Carbonsauren oder Sulfonsauren sein. Besonders bevorzugl sind z.B. Salze mlt Chlorwassersloffsaure,
`Bromwasserstoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsaure, Ethansulfonsaure, Toluolsulfonsaure,
`Benzolsulfonsaure, Naphthalindisulfonsaure, Essigsaure, Propionsaure, Milchsaure, Weinsaure, Zitroner.isaure, Fu(cid:173)
`marsaure, Maleinsaure oder Benzoesaure.
`[0008). Physiologisch unbedenkliche Salze kOnnen ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemaBen
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`Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen, sein. Besonders bevorzugt sind z.B. Natrium-, Kali um-.
`Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen,
`wie beispielsweise Ethylamin, Di-bzw. Triethylamin, Di-bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, DimethYiaminoettJanol,
`Arginin, Lysin, Ethylendiamin oder 2-Phenylethylamin.
`(0009) Der Cycloalken-Rest (R3/R4) steht unter Einbezug der Doppelbindung des Grundgertlstes im Rahman der
`Erfindung im allgemeinen tor einen 4- bis 8-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 8-gliedrigen Kohlenwasserstoffrest wie
`beispielsweise fOr einen Cyclobuten-, Cyclopenten-, Cyclohexen-, Cyclohepten- oder Cycloocten•Rest. Bevorzugt sind
`der Cyclopenten-, Cyclohexen-, Cycloocten- und Cyclohepten-Rest.
`·
`:
`.
`(0010) Heterocyclus (RS) steht im Rahman der Erfindung im allgemeinen fOr einen gesattigten oder ungesattigten
`5- bis 7-gliedrigen, vorzugsweise 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclus der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S,'N und/
`oder 0 enthalten kann. Beispielsweise seien genannt: Pyridyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazblyl,'lmidazolyl,
`Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Pyridyl und Thienyl.
`·
`(0011) Die erfindungsgemaBen Verbindungen kOnnen in stereoisomeren Forman, die sich entweder wie Bild und
`Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nlcht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existleren. Die ~r-
`findung betrim sowohl die Enantlomeren oder Diastereomeren oder deren jeweiligen Mischungen. Diese Mischungen
`der Enantiomeren und Diastereomeren lassen sich in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
`trennen.
`(0012) Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
`in welcher
`
`·
`
`R1 und R2
`
`unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder
`einen Ring der Formal
`
`Qs NR
`
`0
`
`· bilden,
`worin
`
`R3 und R4
`
`D
`
`E
`L
`
`RB Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
`
`unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen Cyclo(cid:173)
`penten-, Cyclohexen-, Cyclohepten-, Cycloocten-, Oxocyclopenten-, Oxocyclohexen-; Oxocyclohep.,
`ten- oder Oxocycloocten-Rest bilden,
`wobei alle unter R1/R2 und R3JR4 aufgefOhrten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder
`verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder ver(cid:173)
`zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mitjeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges
`oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituierl sind, das seinerseits durch Hydroxy
`oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein
`kann,
`filr Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder fOr geradkettiges oder verzweig(cid:173)
`tes Alkyl mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen steht,
`tor die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
`tor ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder tor eine Gruppe der Formal -NR9 steht,
`worin
`
`R9 Wasserstoff oder geradketliges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das
`gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
`
`fOr Phenyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl oder lmidazolyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder
`verschieden durch Nitro, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, durch geradkettiges oder verzweigtes
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`Alkenyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder
`verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy,
`Carboxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils ~is zu 5
`Kohlenstoffatomen substituiert ist,
`und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -QR10 oder -NR11R12 substituiert
`sind,
`worin
`
`R10
`
`R11 und R12
`
`Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu
`4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
`gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder ver-
`zweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
`·
`oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
`das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel-NR13R14 subsitulert i~t.
`·
`worin
`
`R13 und R14
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder
`verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
`·
`
`fOr Wasserstoff, Carboxy oder fOr geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy-carbonyl mit bis zu 4 Koh-
`·
`lenstoffatomen steht,
`oder fOr geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen steht, das gegebenenfalls
`·
`durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formel -O-CO-R15 substituiert ist,
`worin
`
`R15 Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durchfluor, Chlor,
`Brom, Hydroxy oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatomen
`substituiert ist,
`oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 20 Kohlenstoffatomen
`bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -QR16 substituiert sind,
`worin
`
`R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis
`zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,
`
`R7
`R6und R7
`
`fOr Wasserstoff steht oder
`gemeinsam fOr die Gruppe der Formel =O stehen,
`
`gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
`(0013) Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
`inwelcher
`
`R1 und R2
`
`unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenyl- oder Pyridylring oder
`einen Ring der Formel
`
`bilden,
`worin
`
`R6 Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
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`R3 und R4
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`5
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`D
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`unter Einbezug der sie verbindenden Doppelbindung gemeinsam einen Phenylring oder einen Cyclo(cid:173)
`penten-, Cyclohexen-, Cyclohepten-, Cycloocten-. Oxocyclopenten-, Oxocyclohexen-; Oxocyclohep-
`ten- oder Oxocycloocten-Rest bilden,
`.
`.
`wobei alle unter R1/R2 und R3/R4 aufgefOhrten Ringsysteme gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder
`verschieden durch Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Carboxy, Hydroxy, durch geradkettiges oder ver(cid:173)
`zweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durct:i geradkettiges
`oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits dUrCh Hydroxy,
`·
`·
`Methoxy oder Ethoxy substituiert sein kann,
`
`tor Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cylcooctyl oder tor geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit
`bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
`·
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`30
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`tor die -CO- oder -CS-Gruppe steht,
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`tor ein Sauerstoff- oder Schwefelatom steht oder fOr eine Gruppe der Former -NR9 steht,
`worin
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`R9 Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, das
`gegebenenfalls durch Hydroxy oder Phenyl substituiert ist,
`
`for Phenyl, Pyridyl oder Thienyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch
`Nitro, Carboxy, Fluor, Chlor, Brom, Cyano, durch geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkoxy(cid:173)
`carbonyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mil
`bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Carboxy oder durch
`geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen
`substituiert ist.
`und/oder die Cyclen gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formal -OR10 oder -NR11~12 substituiert
`sind,
`worin
`
`R10
`
`R11 und R12
`
`Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis.zu
`3 Kohlenstoffatomen bedeutet,
`gleich oder verschieden sind und Phenyl, Wasserstoff oder geradkettiges oder ver(cid:173)
`zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
`oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,
`das gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR13R14 substituiert isl.
`worin
`
`R13 und R14
`
`gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder
`verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffalomen bedeuten,
`
`tor Wassersloff, Carboxy oder fOr geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl mit bis zu 3 Kohlen(cid:173)
`sloffatomen slehl,
`oder tor geradkettiges oder verzweigles Alkyl mil bis zu 4 Kohlenstoffalomen steht, das gegebenenfalls
`durch Hydroxyl oder durch eine Gruppe der Formal -O-CO-R15 substituiert ist,
`worin
`
`R 15
`
`Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch geradkettiges
`oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffalomen substituiert ist,
`oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkenyl mil jeweils bis zu 19 Kohlenstoffatomen
`bedeutet, die gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formal -OR16 substituiert sind,
`worin
`
`R16 Wasserstoff, Benzyl, Triphenylmethyl oder geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis
`zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
`
`tor Wasserstoff steht oder
`
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`20
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`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
`
`55
`
`RS und R7
`
`gemeinsam tor die Gruppe der Formel =O stehen,
`
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`
`. .
`.
`gegebenenfalls in einer isomeren Form und deren Salze.
`[0014) AuBerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaBen Verbindungen der allgemeinen For-
`mel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daB man
`Carbonsauren der allgemeinen Formel (II)
`
`(II),
`
`(III).
`
`in welcher
`R1, R2, R3, R4 und D die angegebene Bedeutung haben,
`mil Verbindungen der allgemeinen Formal (Ill)
`
`Rs
`
`A
`
`H N
`2
`
`R17
`
`in welcher
`
`R5
`
`die angegebene Bedeutung hat
`
`und
`
`R17
`
`die angegebene Bedeutung von Rs hat, aber nicht tor Carboxy steht,
`
`in einem inerten LOsemittel und in Anwesenheit von Basen und/oder Hilfsstoffen amidiert,
`und gegebenenfalls funktionelle Gruppen durch Hydrolyse, Veresterung oder Reduktion variiert.
`[0015) Die erfindungsgemaBen Verfahren kOnnen durch folgendes Formelschema beispielhaft ertautert werden:
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`35
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`40
`
`45
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`50
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`+
`
`Oichlormethan!Triethylamin
`
`1-Hydroxy-1 H-benzotriazol und
`N'-(3-0imethylaminopropyl)·
`N-ethylcarbodiimid Hydrochlorid
`
`y
`
`OH
`-""'-
`'--"'°
`CO-NH-
`
`Q :
`
`OH
`CO-NH~
`
`[0016] Als Losemittel fOr die Amidierung eignen sich hierbei inerte organische LOsemittel, die sich unter den Reak(cid:173)
`tionsbedingungen nicht verllndem. Hierzu gehOren Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Halogenkohlenwas(cid:173)
`serstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan,
`1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Kohenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder ErdOl(cid:173)
`fraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsl!uretriamid. Ebenso ist es
`mOglich, Gemische der LOsemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan, Tetrahydrofuran, Aceton
`oder Dimethylformamid.
`·
`[0017) Als Basen tor das erfindungsgem:iBe Verfahren kOnnen im allgemeinen anorganische oder organische Basen
`eingesetzt werden. Hierzu gehOren vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhy(cid:173)
`droxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo(cid:173)
`nat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummetha(cid:173)
`nolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl-(C1-C6)amine) wie
`Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1.4-Diazabicyclo[2.2.2]~ctan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[S.4.0]undec-7-en
`(DBU). Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch mOglich, als Basen Alkalimetalle wie Na(cid:173)
`trium und deren Hydride wie Natriumhydrid, einzusetzen. Bevorzugt sind Natrium- und Kaliumcarbonat und Triethyl(cid:173)
`amin.
`[0018] Die Base wird in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der
`Verbindung der allgemeinen Formal (II). eingesetzt.
`[0019] Die Reaktion wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von C°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis
`+110°C, durchgefOhrt.
`[0020] Die Umsetzung kann bei normalen, erhOhtem oder bei emiedrigtem Druck durchgefOhrt werden (z.B. 0,5 bis
`5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
`
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`[0021) Die Amidierung kann gegebenenfalls auch Ober die aktivierte Stufe der Saurehalogenide, die aus den ent(cid:173)
`sprechenden sauren durch Umsetzung mit Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribro-
`·
`.
`·
`:
`mid oder Oxalylchlorid hergestellt warden kOnnen, verlaufen.
`[0022) Die oben aufgetohrten Basen kOnnen gegebenenfalls auch als saurebindende Hilfsmittel tor die Amidierung
`eingesetzt warden.
`[0023) Als Hilfsmittel eignen sich ebenso Dehydratislerungsreagenzien. Dazu gehOren beispielsweise Carbodiimide
`wie Diisopropylcarbodiimid, Dicyclohexylcarbodiimid oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimid-Hydrochlo(cid:173)
`rid oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol oder 1,2-0xazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-
`1,2-oxazolium-3-sulfonat oder Propanphosphorsaureanhydrid oder lso-butylchloroformat oder Benzotriazolyloxy-
`tris-(dimethylamino)phosphoniumhexyl-fluorophosphat oder Phosphonsaurediphenyl-esteramid oder Methan-sulfon(cid:173)
`saurechlorid, gegebenenfalls in Anwesenhelt von Basen wie Triethylamin oder N-Ethylmorpholin:oder N-Methylpiperi-
`din oder Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid.
`.
`[0024) Die saurebindenden Mittel und Dehydratisierungsreagenzien werden im ailgemeinen heiner Menge von 0,5
`bis 3 mol, bevorzugt von 1 bis 1,5 mol, bezogen auf 1 molder entsprechenden Carbonsauren, eingesetzt.
`[0025] Die Variation von funktionellen Gruppen wie beispielsweise Hydrolyse, Veresterung und Reduktion. sowie
`die lsomerentrennung und Salzbildung erfolgt nach Oblichen Methoden.
`[0026) Die Carbonsauren der allgemeinen Formel (II) sind neu und kOnnen hergestellt werden, inde.m man •
`Verbindungen der allgemeinen Formal (IV)
`·
`·
`
`T-HC'Oy
`
`"Z
`
`~
`
`1
`
`"
`
`.
`
`co,R" (IV),
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`D
`
`in welcher
`
`D
`
`die angegebene Bedeutung hat,
`
`T
`
`tor eine typische Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Tosylat oder Mesylat, vorzugsweise tor
`Brom, steht,
`
`und
`
`40 mil Verbindungen der allgemeinen Formel (V)
`
`45
`
`50
`
`55
`
`(V),
`
`in welcher
`R1. R2, R3 und R4 die angegebene Bedeutung haben,
`in inerten LOsemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, umsetzt.
`[0027] Als LOsemittel fOr das Verfahren eignen sich Obliche organische LOsemittel, die sich unter den Reaktionsbe(cid:173)
`dingungen nicht verandem. Hierzu gehOren bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldime(cid:173)
`thylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder ErdOlfraktionen, oder Halogen-
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`
`kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor(cid:173)
`benzol, oder Essigester, Triethylamin, Pyridin, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsauretria(cid:173)
`mid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso ist es mOglich, Gemische der genannten LOsemittel .zu verweriden.
`Bevorzugt sind Dimethylformamid und Tetrahydrofuran.
`.
`.
`[0028) Als Basen fOr das erfindungsgemaBe Verfahren kOnnen im allgemeinen anorganische oder organische Basen
`eingesetzt werden. Hierzu gehOren vorzugsweise Alkalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhy(cid:173)
`droxid, Erdalkalihydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbo~
`nat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummetba(cid:173)
`nolat, Natriumoder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl-(C1-C6)amine) wie
`Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]-octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo{5.4.0]undec-7-en ·
`(DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch mOglich, als Basen Alkalimetalle y.tle Na(cid:173)
`trium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natriumhydrid, Kaliumcarbonat, Triethylarriin,
`Pyridin und Kalium-tert.butylat, DBU oder DABCO.
`•
`.
`.
`[0029)
`Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 mol bis 10 mol, bevorzugt von 1 niol bis 2 niol,
`bezogen auf 1 molder Verbindung der Formal (IV), ein.
`[0030) Das erfindungsgemaBe Verfahren wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -30°C..bis +100°C,
`bevorzugt von -10°C bis +60°C, durchgefOhrt.
`·
`[0031) Das erfindungsgemaBe Verfahren wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgefOhrt. Es ist aber auch mOg(cid:173)
`lich, das Verfahren bei Oberdruck oder bei Unterdruck durchzufOhren (z.B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
`(0032) Die Verbindungen der allgemeinen Formal (Ill) sind an sich bekannt.
`[0033) Die Verbindungen der allgemeinen Formal (IV) sind bekannt oder kOnnen in Analogie zu bekannten Methoden
`hergestellt warden.
`[0034) Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (V) sind bekannt oderkOnnen in Analogie zu bekannten Methoden
`hergestellt warden.
`[0035) Die erfindungsgemaBen Verbindungen der allgemeinen Formal (I) haben ein nlcht vorhersehbares pharma(cid:173)
`kologisches Wirkspektrum.
`[0036) Sie kOnnen als Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Reduzierung von Veranderungen an GefaBwanden Verwen(cid:173)
`dung finden und zur Behandlung von koronaren Herzerkrankungen, Herzinsuffizienz, StOrungen der Himleistuog,
`ischamischen Gehirnerkrankungen, Apoplex, DurchblutungsstOrungen, MikrozirkulationsstOrungen und Thrombosen.
`[0037] Weiterhin spielt bei der Okklusion von GefaBen die Proliferation glatter Muskelzellen eine ausschlaggebende
`Rolle. Die erfindungsgemaBen Verbindungen sind geeignet, diese Proliferation zu inhibieren und damit atherosklero(cid:173)
`tische Prozesse zu verhindem.
`[0038) Die erfindungsgemaBen Verbindungen zeichnen sich durch eine Senkung der ApoB-100-assoziierten Lipo(cid:173)
`proteinen (VLDL und seiner Abbauprodukte, wie z.B. LDL), des ApoB-100, der Triglyceride und des Cholesterins aus.
`Damit besitzen sie wertvolle, im Vergleich zum Stand der Technik Oberlegene pharmakologische Eigenschaften.
`(0039) Oberraschenderweise besteht die Wirkung der erfindungsgemaBen Verbindungen zunachst in einer Vermin(cid:173)
`derung oder vollstandigen lnhibierung der Bildung und/oder der Freisetzung von ApoB-100-assoziierten Lipoproteinen
`aus Leberzellen, was eine Senkung des VLDL-Plasmaspiegels zur Folge hat. Diese VLDL-Senkung muB mit einer
`Senkung der Plasmaspiegel von ApoB-100, LDL, Triglyceriden und von Cholesterin einhergehen; es warden also
`gleichzeitig mehrere der obengenannten Risikofaktoren gesenkt, die an GefaBwandveranderungen beteiligt sind.
`(0040) Die erfindungsgemaBen Verbindungen kOnnen daher zur Praventation und Behandlung von Atherosklerose,
`der Fettsucht, Pankreatitis und der Obstipation eingesetzt warden.
`
`1. Hemmung der Freisetzung ApoB-100-assozllerter Llpoprotelne
`
`[0041) Der Test zum Nachweis der Hemmi.mg der Freisetzung ApoB-100-assoziierter Liproproteine aus·Leberzellen
`erfolgte in vitro mit kultivierten Leberzellen, bevorzugt mit Zellen der humanen Linie HepG2. Diese Zellen warden unter
`Standardbedingungen in Medium tor die Kultur eukariontischer Zellen gezOchtet, bevorzugt in RPMI 1640 mil 10%
`fOtalem Kalberserum. HepG2-Zellen synthetisieren und sezemieren in den KulturObersland ApoB-100-assoziierteLi-
`poproteinpartikel, die im Prinzip ahnlich aufgebaut sind wie die VLDL- bzw. LDL-Partikel, die im Plasma zu finden sind.
`[0042) Diese Partikel kOnnen mit einem Immunoassay tor humanes LDL nachgewiesen warden. Dieser Immunoas(cid:173)
`say erfolgt mil AntikOrpem, die im Kaninchen gegen humanes LDL unter Standardbedingungen induziertwordenwaren.
`Die anti-LDL-AntikOrper (Kan-anli-LDL-Ak) wurden an einem lmmunosorbens mlt humanem LDL affinilatschromalo(cid:173)
`graphisch gereinigt. Diese gereinigten Kan-anti-LDL-Ak warden an die Oberflache von Plastik adsorbiert: Zweckma-
`Bigerweise erfolgl diese Adsorbtion an die Plastikoberttache von Mikrotitierplatten mit 96 Vertiefungen, bevorzugt an
`MaxiSoqrf>latten. Wenn im Obersland von Hep-G2-Zellen ApoB-100-assoziierte Partikel vorhanden sind; dann kOn(cid:173)
`nen diese an die insolubilisierten Kan-anti-LDL-Ak binden, und es entstehl ein lmmunkomplex, der an die·Plastikober(cid:173)
`flache gebunden ist. Nicht gebundene Proleine werden durch Waschen entfemt. Der sich an der Plastikoberflache
`
`5
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`40
`
`45
`
`50
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`55
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`10
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`11 of 133
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`befindliche lmmunkom