Tome XV.
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`ORGANE DE LA
`J
`SOCIETE FRAN<;:AISE DE THERAPEUTIQUE
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`PHARM
`
`President
`R. MERGER
`
`Redacteur en Chef
`J, VIGNALOU
`
`Secretaire de la Redaction
`A. QUEVAUVILLER
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`8 ., .,
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`G. DOIN et c••, Editeurs
`8, Place de l'Odeon, Paris
`~>~ • • :..r.S\\~~r
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`
`Parait 6 fols par an
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`at the NLM and maybe
`Subjen U:S Copyright Laws
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`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2147 - 1/29
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`THERAPIE
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`Organe de
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`Ia « Societe fran~aise de Therapeutique et de Pharmacodynamie >>
`Prbident annuel: 1\. ~ltmGJm ; Vice-president: 1'. CIIASS.\GNJ;
`Secretaire general : J. Cni!YMOL, llotel-Dien 1, l'arvis Notre-Dame, Paris (1').
`
`Comito d' honneur :
`l\1. DELEI'INE, H. l'ABHE, 11!, FONTAINE, C. GUEI\IN, 1\, liAZAUD,
`~!M. LoiWEl\, (President), L. BINET,
`H. llllUMANN (Lyon), L. LAUNOY, G. LAnocm-:, I'. LEBEAU, E. LllSNll, G. 1\AMON, J. TI\El'OUEL.
`
`Comlh\ de Direction :
`1\. BmtNmn, L. BOllY, J. llouvnm, D. BovET (Rome), G. BnounT, Justin BESANc;;oN, ·J. CAHLI'S (Bor(cid:173)
`deaux), J. CELIC~r, E. CIIABHOL, P. CIIASSAGNil, J. CnllYMOL, G. Gnuuv (Montpel/iCI'), J. JA.con,
`ll. LnGHAND (Lille), P. LllCIIAT, M.
`lllASCHr:, G. 1\lATTill (Marseille), F. l\lnncmn (Marseille),
`n. 1\lnnGr.u, M. Pl'.IU\AULT, A. QUilVAU\'ILLllll, ll. TunPIN, G. VALilTTil, J. VIGNALOU, D. VINCENT
`(1'oulou&e).
`Hedacteur en chef : J. VIGNALOU
`Secretaire de Ia redaction : A. QUI!VAUVILLill\
`4, avenue de l'Observntolre, Paris (6•)
`
`France: 47 NF Elranger: Dollars US A 11 S
`,1/Ju/IHem<'HI Wlil. -
`Adresscr mnndnts, cheques postnux (C. C. Paris 201-74) et cheques sur Paris
`a MM. G. DOIN et Ci•, 8, place de l'Odeon, Paris (6•).
`
`Changements d'adresse : Envoi de In dernicrc bande ct de 1 NF pour In France et 2 NF
`pour I'etranger.
`Pour Ia Publicite dans cette Revue s'adresser a
`M. Victor S/\BLI\IROLLES, 12, rue Peclet, PI\RIS (XV•) ~ Vau. 42-20
`
`ALEPSAL-P Classe 1 -
`
`NIJURINASE-P Classe 1 et 2
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`1'/icnpic, 1%0, xv, 'Jili-H02
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`Recherches pharmacologiques
`sur les derives organiques du bore
`(Etude du methyl 5t propyl St p. tolyl 2• dioxaborannem)
`Par; F. 'CAlJJOLLE, P. DE liOISLAl\IBEHT, H. 1 dOIJ'l'
`e!) Y.'CCHJT-TAHBOURIECII
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`I. -
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`POLARIT.E PHARMACOLOGIQUE DU BORE
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`L'histoire clu horax l'll thcrapcutique seclalive remonte it l'Anliquile;
`Ia fortune sinuso"i(lalc de eel <~lement a connu des periodes de vogue ct
`(]'celipse, doni lcs clapes lcs plus rcecnles sont marquees, en 1880, par
`!'utilisation de l'acidc borilJUc cl clu borax llans le Ira itcmcnt de l'epilepsie,
`plus rccemmcnt par !'utilisation de ccs memes nH~llicamcnts dans la maladie
`de Bascdow ct. dans certaines gastralgics par LOEPEH ct scs cleves, 0LLIVIEH
`et TUHI'IN [ 40, 41, 42].
`L'cchcc frequent des tentatives (l'utilisations thcrapcutiques du horc nous
`parail Justiciable d'une cause unique : l'cxtraordinairc facilitc avre laquelle
`le hore mineral (!'ion horiquc) s'climinc par voic urinaire. Cettc elimination
`massive est au surplus rapide et elle conduit fatalement, surtout (lans les
`maladies chroniqucs, COillllll' J'cfat cpilcp!ique, :'t
`l111 snrdosage mcdicamen(cid:173)
`teux. 1\lalgrc la tres faihlc !oxieitc specifiquc du hore, ce surdosage impliqu,e
`nne telle fatigue rcnalc que !'intoxication ehroniquc, ]e horisme, ne pent
`eire cvitee [8, 25, 36 J.
`En 1!)20 Pierre 1\IAnrE. CnouzoN cl Bounnm reprircnt l'ntilisation du
`hore an moyen des tartrates horieopo!assique el horieosodiqne ; une poso(cid:173)
`logic plus nHH!crce permit sans risques de eonfirmcr l'effleacitc du bore,
`et !'interet de l'assoeiation au phenoharhital des tartrates horiques fut sou(cid:173)
`ligne par divers auteurs et en particulier par VmvENEL [43].
`L'etude llll metaholisme llU hore suggcrait (]e rcehercher des eombinai(cid:173)
`sons de eel clement permellanl1me fixation plus aisee au nivcau des plages
`rcceptivcs ; celle fixation elective nons :t pant devoir eire ohtenue :\ la
`faveur de dcrin~s organohoriques, mt me!aholisme moins expeditif que
`celui de l'ion horiquc [3, 8, 18, 20, 49].
`Ainsi, fut entreprise des t!).l() l'ehHlc ph:ll"lnacologiquc de l'acide phenyl(cid:173)
`horique, orrranohorique \Tai, qui se revela actif :'t !rt~S f:lihles doses. Sedatif
`central, antlcpilcptiquc, renfon:.atem· des hypnotiques, l':tcide phenylhorique
`reneontre des (\iff1culles pratiques (!'utilisation therapeutique liees :\ sa
`faihle stahilite et :'t !'hydrolyse Ires facile de scs monocsters. Ces difflcultes
`ont pu ctre levees [3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 21, 23, 32, 381.
`D'une part, les homologues mclhyles (acidcs tolylhoriques) et llH~thoxyles
`(acidcs anisylboriqucs) sont plus stables que l'acide phenylhorique, et, au
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`7!fl
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`CAU,JOLLE, HE
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`llOI:-;LAMl\1\JIT, !~OUT ET !:OtJT-'l'AllllOlJHIECI!
`
`surplus, leurs produits d'eventuelle decomposition (anisol, ga'iacol, acide
`borique) sont, aux doses <!'utilisation pratique, de toxicite extrcmement
`reduite [9, 27, 28, 33).
`D'autre part, si les monoesters des m:ides arylboriques sont Ires facile(cid:173)
`ment hy<lrolysables, les die~t(•rs obtenus aux depens des diols 7. ou (3 sont
`au contraire Ires stables. sans doute en raison de leur structure cyclanique.
`Le prohleme de l'utilisalion rationnellc !Ill bore rcvenait done :\ choisir
`un ester tolyl ou anisylhoriquc d'un !liol ~- ou {3, ct dans ce choix lc carac(cid:173)
`li~re ~edatif spccifique du bore, apporte par le copule arylhorique, pouvait
`requerir un diol dejit cpronve pour S:t faihle toxieite. Le champ de recher(cid:173)
`che ainsi otl'ert s'averait d'emhlcc Ires large.
`:\insi, fut envis:tgcc la realisation de lliverses molecules d'un type entie(cid:173)
`rement nouveau, caracterisecs par un heterocycle pentagonal (derives des
`glycols 1.) ou hex:tgonal (derives des glycols (3).
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`c-----c
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`I
`0
`''-ll/
`
`II
`
`Parmi les substances nell\'eS ainsi clahorees fu! rclenu et partil:ulieremen!
`cprouve le p.!olylhorate du methyl" propyl" propancdiol, "' don! Ia syn(cid:173)
`these fut rcalisee par .J. i\1. FAliTllOUAT.
`
`Le methyl; j>I'OpyL, p.!olyl" dioxaboranne, .1 " est Ires stable ; ~Oil e!U!!e
`s'est averec particuliercmcnt interessante et a pu ctre largemcnt dcvcloppce
`ill :l. Sa !eneur theoriquc en bore element est de
`SOliS
`l'indicatif I.S.
`4,74 p. 100.
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`* **
`
`IT. -
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`.ETUDES SUR LA TOXICITE DE L'I.S. 813
`
`Ce.~ etudes on! etc devcloppecs sur Ia Souris, le Hat c! le Chien, par
`voics cnterale, in!rapcritoneale ct
`intravcincuse, suivant des techniques
`cpronvees et avec des clurees d'ohsel'\'alion suflisallll!lent prolongecs [221.
`Un expose critique en a etc fail par aillcnrs [29 J. No us resnmons ei·dcssous
`lcs caraeteristiques miscs en evidence eompar·ativemcnt au nH~Ihyl" propyl,
`propancdiol, " ct it !'ester dicarlwmique de cc tliol.
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`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2147 - 4/29
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`SlJJ\ LES Jll:;mvl~~ 01\GAi'iiQIJES llll BOllE
`
`I" Solll'is
`(Voie intraperitoneale)
`
`Dicarhamnle
`
`Din! lihrc
`
`T. S. 81:3
`
`llo,es lnaxintah!~ .iamab \ell gfkg
`0 4il
`HHlrlcliPs PII 2~ lwmc,. I Pll m!\lfkg 2:()()
`Do;;<!S millinlalc;; !oujours \ !'11 g/kg
`0,8G
`llHlrlell<•,.;
`l'll 20 jmtr~. I <lll 111~!/kg :3,8\l
`2~1 lu•mcs ...... ·<'II gfkg
`DL,.,
`0,70ii
`it
`T<'lll ps de cri:-<P ........ '
`jours
`2ii
`lnrlir<• d';1gre~sivil!\ ..... ' <!It g/kg
`O,G'I
`en gfkg
`Do~p infral<\!halc
`0,2ii
`
`0,70
`G,:m
`1,20
`D,DD
`1,21
`> ;)()
`jours
`< 0,80!3
`< o,r;o
`
`1,70
`7,32
`a,oo
`12,!l0
`!1,38
`2ii jours
`l,DS
`.1,30
`
`Les cssais sur Souris font dej£1 apparaitre Ia faihle !oxicite de l'I.S. 8t:l ;
`nux dose.~ Ires elevees. l'in!oxica!ion est parallclc dans son eYolution £\
`celle provoquee par le meprobamate, mais le rapport des doses tl'isotoxicite
`est en general de 5 £1 1.
`
`2" Rat
`(Voie intraperitonealc)
`
`- - \ Dicnrhamalc
`
`()o,c,.;
`,jamais1 Cll p:jkg
`O,.tO
`lllilXilna]es
`1,8:3
`lllOr\eJJps Cll 24 bellrCS.( Cll m\ljkg
`Dosp~ mini1nat<!' toujoms1 en gfkg
`0,70
`:lO
`:3,21
`nwrlcllcs en
`jours. 1 en m1\l(kg
`<'11 g /1'1-!.'
`iJ 2~ lwnrcs
`0,1)1
`DL.,.,
`. . . . . .
`2;"j jours
`Twlire d'agressivil6 ..... l'H gfkg
`0,49
`Dose
`infra]<\! hale ....... I <'II g/kg
`0,!10
`!
`
`T<•ntp;; de crisP ....... ·I
`
`O,Gii
`·1,92
`I, 10
`s,a:l
`1,085
`]() jours
`0,821)
`O,Gil
`
`1,20
`li, 17
`2,00
`8,G2
`l,6G!3
`10 jours
`l,GO
`1,20
`
`Lc nat est plus sensible que Ia Souris, nwis l'l.S. ill:l sc rcvclc encore
`·I fois moins toxique que le mcprohamatc.
`
`:l • Rat
`(Voie cnleralc)
`
`Des essais :'1 In ~onde wsophagicnnc ont Cte realises soil pnr administra(cid:173)
`tion unique <l'une dose de :l g/kg, soil par mlministration reiterce 7 fois
`<!'nne dose quoliclicnnc cle 0,30 gjkg. Aucun :u~ciclcnt toxiquc n'est npparu.
`La croissance poncli~rale des animaux, :'t peine ralcntie au terme des
`cswis, a repris par Ia suite idcntiqnc :\ ccllc clcs temoins.
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`7fl~
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`t:A!J.IOLLE,
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`Ill-:
`
`lllliSL\MIIJ•:II'I', (;()IJ'J' ET (;()!J'J'-TAIIBOlJIIIECII
`
`.j" Chien
`(Voie inlrnveineuse)
`
`Par voie inl!·m·eineuse, en solution huileuse :'t 10 p. 100, I'I.S. St:l nc
`dCLennine aucun choc. nwis une chute pr·og1·cssive de la tension sanguine
`du Chien l'hloralose; l'apnee terminate s'etahlil :lion; que lc sujct a re~:u
`des clci~cs import:mlcs, soil 0,1:! g/kg en 70 minutes, ou 0,28 g/kg en
`0:! minutes : Ia toxicite de I'I.S. 0l:l est Imp faihle pour que Ia te.chnique
`de perfusion intmveineuse pui.~se eire :uloptee, lcs etrets propres !In V!\hi(cid:173)
`cule huileux ne pouv:tnl <\Ire
`tenus pour neglige:th!es. r\ussi !'etude sur
`Chien a etc pourmivie par voie enlerale.
`
`5" Chic•11
`(Voie enterale)
`
`Primitivement, Jes essais ont porte sur ,j anim:tux de !l,5 :'t 12 kg qui
`ont re<;n quotidiennemenl 2 closes cli:tcune de 0,10 g/kg d'f.S. Ill:~ pendant
`7 jours consecutifs ; ces doses, conduisanl :'t des absorptions totales de
`1:~,;~ :-.
`llj,8 g/kg cl'I.S. 0 l :l, n 'entrainen t :tueun sympt6mc <l'intolerance :
`ni vomissements, ni diarrhees, ni diminution de l'appctit; Ia diurese et Jes
`selles ne son! pas nrodifices. L:t croissance pondcr:rle esl normale. Dans
`une seconde serie d'expcriences, les doses adrninistn'es quolidiennemenl
`Oil( ete portees £1 0,il0 g/kg e[ l'epreuve a etc poursnivie pencJant 15 jonrs
`consccutifs : ces admini~tr:rtions n'ont erH·orc donne lieu :'1 aucun signe
`d'intoxication, aucune perlurhalion sanguine metaholique
`(essais sur
`:'r 1;!,5 kg).
`4 Chiens de 11
`
`* * •
`
`Tous Jes anirnaux (Souri~·. Hal ou Chien), survivanl aux eprcll\'es, t:on(cid:173)
`servent, cles Ia phase cl'intoxieation fran<"hie, un couiporlemenl normal ;
`les eourhes de croissance, pour Ja Souris et meme pour le nat, devicnnenl
`rapidernent iclentiques :'r celles des temoins.
`L'ensemhle de ees ohsen·alions lemoigne de l'innocuite renwrquable
`clu mcthyi, propyl, p.tolyl" clioxahoranne, "e· Celie :rhsence de toxicitc
`peut paraitre paracloxale; ellc renlre cepcnclanl dans le cadJ·e cl'ohserva(cid:173)
`lions generales : le diester clu nrelhyl 0 prop~·l 0 propanediol, " est moins
`toxique que Je diol
`lihre
`lout con1me l':reicle phenylhorique est moins
`loxique que le benzene, les acides tolylhoriques moins loxiques que Je
`toluene, les :tcides anisylhoriques moins toxiqucs que l'anisol ; ces faits
`doh·enl ctre rappr·oches de lu protection :rnliloxique realisee par l'acitle
`phcnylborique :'t
`l'egard du pentctrazol. Tout p:rrail se passer commc si
`l:t hor:rlisation avail un pouvoir c!Ctoxiqu:ml analogue :i eclui de Ia carboxy(cid:173)
`lation, <le Ia sulfonation ou de Ia sulfoconjugaison : on eonc.~oit !'interet
`d'tme telle hypoth<\se cle trav:til el ses incidences eliniques possibles.
`La Ires faihle lox icitc de l'I.S. 1\ I ;1 esl conlirmce par l'examen anatomo(cid:173)
`pathologique des visecrcs (r·ein, foie, pountons, stll'rcnales, C<L'UI') prelcves
`sur les Souris et sur les Hats soumis aux ess:ris de toxi!'itc (examens n;aliscs
`par le Professeur .J. FABnE) ; les examens n'ont revelc aucune lesion, si ee
`n'est une intense congestion du foie cl du rein, sculement perceptible apres
`it ees closes, Jes nlleintes sont pro-
`administration de doses mortelles ; -
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`SUI\ LES DllHTV.IlS OHGANTQlJES llU IIOHE
`
`fond.es et quasi constantes it la fois du noyau et (Ill pro\oplasma. L'I.S. 81:1,
`comme l'acitle phenylhorique, nux doses elevees, <loit se comporter ct \ncr
`eomme Ull poison hulhairc [3].
`·
`
`* **
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`liT. -
`
`CARACTERISTIQUES PHARMACODYNAMIQUES DE L'I.S. 813
`
`. L'etLHlc <les proprieles pharllJa('O(lynamiques tin mclhylr. propyl, p.tolyl"
`<l~o~ahoranne1 ,, " est loin d'etrc m:hevec. Cepcndant, lcs ear:1deristiqnes
`genemle;'> de ce premier dioxatHlrannc eyclique intr()(luit en chimiothernpie
`Ollt \lll etrp <Jegagccs par nne !J'ip]e scrie tl'ohservations :
`
`H) 1'/fe/s Sill' /c COlll[JOI'/t'lllCII/,
`h) in/er{t:l'Cllt~CS Sill' /'(1(~/ipift: des h!J[JIIOfiiJIII'S,
`e) elfe/s lrypoll!crmisan/s.
`
`La convergence <les rc~11llats ohtenus :m COlli'S <le <'es pssais a permis de
`fixer )e e:uh·c d'11tili!c de l'l.S. 8t:l el (J'cn orienter tcs cssais l'liniq11es.
`
`a). Rlfe/s s11r le compor/cmen/.
`
`Les ell'ets <lc l'injcdiotl sous-e11tance o11 intrapcritonealc 011 de !'ingestion
`de l'I.S. IH:l chez lu Somis. le Hat et le Chien se traduiscnt rcgnlicrement
`par unc (liminntion de l'adivitc motricc ; en nneun ens ecttc administra(cid:173)
`tion nc provoquc d'agitation ou de SJ>asnlcs mais regnlicrement nne mode(cid:173)
`ration (Ill comportement. A11x do:;es fortes, pouvant determiner Ia mort,
`cctte IIHH!cration devient prostration, paralysic llasquc, puis s'installc un
`eoma silcneic11x. La mort s11rvicnt toujours au eours de ee coma, sans ctrc
`prccc(lcc (le reactions convulsives. Aux faibles <loses, l'animal est paisihle,
`mais non somnolent : ce n'est qu'aux fortes (loses ·scnlement qn'apparait
`un ell'et hypnotique.
`Une analyse plus pousscc a etc rcalisce tl'une part SUI' l'activitc motriee,
`(!'autre part su1· l'activite psyehique.
`Sur l'aclivitc motricc, nos essais ont etc realises it Ia faveur d'unc cage
`:\ comportement, :'1 hase reetangnlaire, dont les deplat:ements s'inscrivaicnt
`sm· un tambour enregistreur. La Souris normale se deplace dans cette cage,
`en tous sens, avec unc irrcgularite parfaite, qui s'inscrit sur lc tambour
`suivant unc succession de points angulcux et de palicrs [39]. L'adminis(cid:173)
`tration de l'I.S. 111:~ amortit lcs points anguleux, multiplic et allonge les
`paliers sur Ia cmu·bc earaeteristiqne de Ia motl'ieite de !'animal normal.
`On pent provoquc1· ehez beaucoup <l'animaux de lahoratoirc une agitation
`motrice d'intensite pouvant ctre considerable par in,ieetion de pro(luits tres
`divci'S ; nons avons adoptc un melange de morphine et de eafeine [24],
`qui par mecanisme surtout centra) [ 44] dcveloppe chez toutes lcs Souris
`traitccs une agitation motrice Ires exaclcmcn t rcpcrahlc en cage :\ com(cid:173)
`portement. On observe sons !'influence de l'I.S. 813 une attenuation ou
`une suppression de
`l'hypcragitation provoqtiee
`[29] ; des la dose de
`0,2 g/kg d'I.S. St:l on observe unc diminution partielle (lu nombre des
`:\ Ia dose de 0,11 g/kg, l'hyperagitation
`Souris en ctnt d'hyperngitation, -
`est diminuce pou1· 20 p. 100 des Souris et supprimce pour 80 p. 100.
`,
`Ainsi, les qualilcs sCdatives et tmnquillisantes de l'I.S. 813 se manifestent
`en dehors (le toutc hypnosc ou de tout coma,- la sensihilitc aux sensations
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2147 - 7/29
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`79G
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`CAU.JOLLE, DE BOISLA:\fllEHT, (;()(,"!.' WI' COlJT-TAHIIOfJlllECII
`
`douloureuses se trouvant maintenuc nux doses actives, qui sont ellcs-mcmes
`fort eloignecs des doses toxiques.
`D'autres tests ont etc mis en (l'li\Te :din d'cprouver Jes efl'ets de l'I.S. 81:3
`sur le fon<l psychique et instinctif de divers animaux, en particulier du
`Hat et du Chien. Hares sont parmi les Hats de lahoratoire ou les Chiens
`de. founicre les animaux spontanement hargneux, mcchants et agressifs.
`i\Ia~s la pomme de discorde peut facilement apparailre par exasperation
`de !'instinct gcncsique (Hats m{iles groupcs ensemble dans une cage ne
`possedant qu'une femelle) ou par reunion dans nne cage de dimensions
`reunites d'animaux <l'm·igines ou d'espt•ces <lifl'crentes. Tons ces tests, sans
`qu'aucun puisse etre con~idcre comme :1hsolument demonstralif, ont con(cid:173)
`verge <le fa~:on cependant si:,p1ilicati\·e pour reveler lc c:1radcre psycho(cid:173)
`sedatif du horanne cprouvc.
`
`h) Interferences sur l'acliPile des hypnotiqtH's.
`
`On sait qu'un caractcre trcs general des neui'Oieptiques el des ataraxiques
`est d'accroitre l'activite des hypnotiques. Le gain d'activitc ainsi realise
`est <('importance variaiJJe, il jll'lll ~·exprimer ]>HI' Ulle reduction du temps
`de latence ou un accmissement de In d!ll·ce du sommeil provoquc.
`Nos essais ont porte sur Ia Souris qui reeevnit par voie intraperilon{mle
`le cinquicme de Ia dose infJ·alcthale <i'I.S. i\ t:3 en solution huilcuse, so it
`0,2!i g/kg, immC<liatement ap1·cs avoir re<:u par Ia mi"me voie l'hypnotique
`considere i1 sa dose liminaire d'activitc.
`•
`Nous avons observe dans l'ensemble un raceoureissement du temps de
`latence (sauf dans le cas du pcnthioharhital) et une :lllgmentation !J·cs netic
`de Ia duree de Ia narcose.
`Cet allongcment <le Ia narcose est faible a\'ec Ia p:iraldehydc et le bm·(cid:173)
`bital ; il est marque avec le chlor:ll et le phcnoharhital (:lO i1 40 p. 100) ;
`il est de l'ordre <lc liO p. 100 avec l'hcxoharhital, l'alloharhital et Ie seco(cid:173)
`barbital; il depasse !Hl p. 100 avec le penthioharhital.
`La convergence de ces rcsultats est remarquahle : on <ioit considerer
`l'I.S. lll:l comme un renfor<;atem· net de l'activite des hypno!iques ; en ce
`sens, l'I.S. 81:3 consen·e le pom·oir renfor~~atem des hypnotiques nnterieu(cid:173)
`rement reconnu au gwupement p. toi~·IIJOrique [ 30, 31 I, d'une m:mii~n~
`generale, aux arylhoriques [6, 11, 32J.
`
`c) Ef{els hypolflenni.mnls.
`
`On sail que lcs drogues neurotropes all'ectent l'aclivile des centres thermo(cid:173)
`regulateurs; ]cs psyeholeptiques et les neuroleptiques sont en general des
`hypothermisants [ 46, 47].
`II nons a paru interessant :\ cet egan! de reehercher les efl'ets dn horanne
`ctu<lie sur Ia temperature centrale de Ia Souris et du Hat.
`
`,','ouris.- La regulation thermique de Ia Souris esl alcaloire el !'utilisation
`de eel animal, pour l'Ctude des antithel'lllitJnes ct des antipyretiques, appellc
`certaines precautions expel'imentales que l'un de nous, en collaboration
`avec D. MEYNIEH, a detinies [34] ; mais, ces precautions remplies, la Souris
`ofl're, par sa sensibilitc, un moyen <['investigation des plus interessants
`pour l'eh1de des perturhateurs thermiques.
`Les efl'ets <le l'LS. ll1:3 ont etc recherches [Jal' administration, par voie
`inh·apcritoncale, de doses egalcs au cinquicme ou :1 Ia moitic de Ia dose
`infralethale et :1 Ia dose infra!Cthale elle-menw ; les efl'ets du procalmadiol
`ont etc Ctudies comparativement. Tous lcs essais ont Cte efl'ectucs sur des
`animaux de 30 i1 25 g, selcctionnes, mainlenus en allnosphl•re coJH!itionnce,
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2147 - 8/29
`
`

`
`SUH LES DI~I\TVJ~S 01\GANlQlJES llU HOllE
`
`797
`it 24 ± 1°' it jcun, a pres avoil· etc soumis an mcmc regime alimcntairc ; tons
`lcs essais ont etc comparatifs avec des. temoins maintcnus dans lcs memes
`conditions.
`De nos observations il resultc que l'I.S. Hl:l est un hypothcrmisant, it
`!'action ncttc, puissantc ct durable. A faiblc dose, !'hypothermic obscrv(!e
`est clc 1 it 4o ; it (lose moycnnc (moitie de l'infralethalc), !'hypothermic
`attcint 2"5 :'t 5o : it l'infralethalc, Ia chute thcrmiquc attcint 4 it 7"5.
`Lc maximum de l'hypothcl'Inie se realise des Ia 2" ou Ja :l" heure pour les
`closes inferieun;s :'t l'infralethale, Ia duree de !'hypothermic etant toujom·s
`Ires prolongee (10 heures ct au clel:'t). Avec I'infralethale, on observe des
`Ia p·u heurc des chutes thcrmiques de I'ordrc cle 3 o, !'hypothermic reste
`etalee de Ia 2° it Ia 6" heme, mais subsistc au delit de 20 heures ; il est
`evident qu'au del:'t de Ia 6° hcurc, il n'cst plus permis de rapportcr Ia chute
`!hel'lnique observee uniquement it !'action de l'I.S. Kt:l, Ia (liete imposee
`aux animaux en experience constiluant un facteur de perturbation. Le
`isotoxiqucs, conduit :'t des resultats hcauconp
`procalm:uliol, aux (loses
`moins nets (hypothermics cle 25 it 40 p. 100 infericurcs).
`
`Hal. - Avec Ic Hat, les resultats son! clu mcme onlre, mais legercment
`moins accuses. Avec Ia moitie de l'infralethalc, Ia chute thermiquc atteint
`(lc 1 "2 it 1 "5 it Ia 8" ou it Ia 4" heure. Avec Ia (lmc infralethale, Ia chute,
`bien plus considerable, atteint de 4"
`it
`(i" ; son acme se situe vers Ia
`5" hcure ct sa durcc est tres prolongec.
`L'activite antithcrmiquc de I'I.S. Kl:l it l'egard (le Ia Souris normale ct
`clu Hat normal est (lone cxtrcmement remarquable it Ia fois par son inten(cid:173)
`site et par sa durec.
`
`* **
`
`Ces recherches pharmaeodynamiques sont poursu1vJes ; les (lonnees que
`fournit l'ensemhle des investigations d'ores et dejit realisecs convergent
`pour attribuer it l'T.S. xt:l des propl'ietes Se(lativcs, apparentant ec corps
`au groupe (les substances dites atamxiques ou tranquillisantes. Ce groupe,
`Ires disparate, n'a pas cneorc fixe ses proprcs limitcs, ni defini sa nomen(cid:173)
`clature. Au sens de SAHHO, l'I.S. H13 se presente comme un Ol'thothy(cid:173)
`miqne [ 48 J, mais au sens de DEL\ Y et DENIKEH, il ne saurnit ctre considere
`comrne un neuroleptique [48] ; nons pom·ons le rallier mrx orthothymiques
`sCdatifs de {;AYHAL et DAUTY [37]. et son experimentation elinique s'est
`inspiree de eettc
`investiture. Cette experimentation
`toutefois devait se
`maintenir afl'r:mehie de tout prejugc, ear l'I.S. Hl:l rcprescnte une inno(cid:173)
`vation complete, en ee sens qu'avcc lui le bore fait sa premiere apparition
`l'I.S. Slil se singularisant
`dans lc groupe des orthothymiques seda!ifs, -
`par sa gmnde innocuite. assez sul·prenante pour un corps si actif it l'egard
`(les tests de )ahoratoire.
`
`* * *
`
`IV. - R:ESULTATS CLINIQUES
`
`Favorises pal' Ia grande innoeuite de l'I.S. Kt:l, les cssais cliniques se
`son! entoures cependant de contn)les hematologiques en serie. Tous ces
`controlcs, sans exception. se sont reveles favorahlcs, trnduisant som·cnt
`unc ameliOI'a!ion notable de In numeration des hematies, ellc-mcme lice
`
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`
`

`
`7!)8
`
`CAlJ.JOLLE,
`
`liE JIOJSL,\?IIIIEIIT, (;()(;'[' ET r:OP'J'-'J'AHJIOTIHTECTI
`
`l'arneliuration de l'elat gener:il. :\ll\nll' aprcs des traitements prolonges,
`:'1
`nueun signe hemalologiqul: prolJ\'nnt tllle soull'r·:Jnce quekonque n'a jamais
`de decele.
`De mcme aueune perturbation lcnsionnelle ou <~lectro-enceplwlo•rraphique
`n'n etc observec. Entin le t:llJX de l'uree sanguine est demeure "inclwnge
`pendant les tr·nitemenls qui n'ont janwis entr:line d'allnnninurie. AtH·urw
`reaetion gastrique Oll generaJe d 'in to]CI':l nCl' II 'a etc ohservee.
`Une premiere scrie d'observations a Cit': realisec :'1 doses vn!'iant de 0,80
`it 2,40 g par Jour, per os, par· unite d'administr·ation de 0,'10 g; des eonlr·r'\les
`ont etc eiJ'ectues avce des placebo !l:wtosc). Lcs resultats, nuls dans les
`psyehoses, Sl' sont reveles !Jons dans Jes nevroses, certaines <lel'lll:ltoses,
`Jes angors precordi:iles, les gastrites : on trom·e1·a un l·xpose detaille de
`2!J observations llans un travail dl' l'un de nous I 2 j, ohsen·ations qui on!
`etc reprises duns Ia thi·se de (;,de w.\Nm·:N !50/.
`:\lrr.ETTo et L. VALLAI>E, ont rapporle
`D'autres experimentateurs, (;,
`:Hi observations sc tmduisant, pour des doses quolidicnnes de o,;w :'t 1,60 g
`par jour (pendant li ou I 0 jours), par till hi !an extrcmement favOJ'ahle :
`2:! rcsultats Ires hons ou hons, (j I'estdt:ds partiels, (j eehces dans IIi lH':vmses
`d'angoisse, 15 nevroses trmwwtiques ct ·I cas d'hysteric [45 J
`; par eontre,
`{;, :\IILE'f'l'O ct L. VALLADE ont cnregistre !Ill edwc totnl SUI' 10 psydwscs
`(un scul resultat pm·tiel transitoire, I aggi·avntion).
`Aueunc I'endion d'intolerance nc s'e.-;t manifeslce. Les sculs ineidents
`observes on! etc unc )egere Somnolence chez Lllle f'arkinsonienne anXiCliSC
`(qui reagissait <J'aillelll'S de lllt'llle :til pht·nagJycodoJ el au procafl!WfJioJ),
`une discrete insomnie chez un :lllxieux ct trois cas d'exeitation psychique
`sur·venus des le debut du tmitemcnt. Sur un cnsenihlc de ,J8 ohsen'alions,
`Jcs conclusions favornhll's de (1. Mrr.E'l'TO ct L. V,\LL.\DE s'exprimcnt ainsi :
`J'aetion de ,l'f.S. 8J:l « est [I'C.<; Jli'Ol'ftc de eelll• des tl':lllquilJisants considt~I'CS
`eommc desormnis c!assiqucs; nwis il s'en ecartc par I':Jhscncc de certains
`cll'ets secondaircs (somnolcnl'e) -
`qui son! qut•lquefois 1les
`:t\'antagcs
`(reduction de l'insomnic et de l'ngitntion) -, et les depasse en eflicnciti~
`Slll' Ia symptonwtologie nevrotique ».
`(i, ric WANUEN, qui a confronte 107 ohsei'\·ations donl 4:l pcrsonnelles,
`eonglirn1c l'eelll'c de I'I.S. SJ:I dnns les psyl'hoscs et ses sucees nomhi·cnx
`dans les ne\'J'oscs; insistant sur Ia Ires grande marge de sceul'ite, l'ahscncc
`d'ell'cts sccondair·es ct rl'ineidcnls rl'intol{:rance, (1. de \VMWEN preei~c les
`meillcures indientions ; « !!eta! IJC\'I'Oiiquc re:tdionnel ; In houll'ee evoln(cid:173)
`tive sur fond de strueturc nnxicusc ; l'nnxicte :t<'compngnnnt eertnins etats
`organiqucs; ]CS cl:tls de tension in(CI'IJC C! d'emotivi!e » [50].
`En pe<liatrie, 2Ii ohsen•utions de i\L\HTINET'l'I ont souligne la trcs honne
`toleranee et Ia regularitc des ell'ets de I'I.S. 81:1, se tr:uluisant par 2:1 sucei·s
`complcts on particls ct 2 cchecs sur 5 pithiatiqucs, 8 anxienx, enfant
`alteint de ties, 5 earaeteriels, 1 spasme du sanglot, ,J agites et 1 fausse
`paresse seol:Jirc. En preeisant que le COlli'S des CSS:tis n'a etc marque pal'
`aucune reaction f:kheusc (O,:W :'1 0,75 g par jour), i\L\HTINETTr souligne que
`le scvrage s'ell'eetue sans incident.
`En stomatologic, !l:l cas onl pci·mis £1 Bm:I'ILHI!, an Congres de Stomato(cid:173)
`logic <le Paris <ic 105!!, de signaler Ia valeur de I'I.S. SI:j dans Ja prepara(cid:173)
`tirin d'unc ancsthesic gcneralc ou d'unc ancsthesic locale, mtssi hien ehez
`l'a<lulte que ehcz !'enfant. Les doses einployecs ont varie de o,;w g-O,IiO g
`<"hez !'enfant :'! O,!JO g-1,20 g chez l':td11ltc. BELT!IAMI l'onelut : « L'I.S. 81:1
`semble presenter Je gros avantagc poui· les Stonwtologistcs de preparer· les
`mala<les sans lcs mcttre dans un eta! de lorpeur incompatihlc nvcc un
`tr·aifl'liiCn( :tllliJUJafoirc » jij.
`href SCjOUI' <l'hospitaJisation Oll a\'CC Un
`
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`
`

`
`7!Hl
`
`* **
`II est evident que le reeul mnJH)tJe pour fixer des :\ present ee que
`seront les
`in<lieations <lefinitives de J'I.S. 813, mais quelques (lonnees
`paraissent pouvoir etre eta hi i'es en louie objee ti \' i le ; no us les reun issons
`en matiere de conclusion, sans prejuger de leur gt'meralisation. II est en
`cll'et pennis <l'envisager Ia synlhese l'l <l'etu<lier l'activite pharmacologique
`d'un gmn<l nombre (\e (\ioxaborannes Ut cyde hexagonal) el de dioxabo(cid:173)
`rannes (it cyde pentagonal) : il pent eire lenu des it present pour acquis
`que Ia medication ortholhymique non neuroleptique it base organoborique
`pourra ctre nuancee.
`Le methyl, propyl, p.toly1 2 <lioxahoranne,,. 2 se caracterise cliniqne(cid:173)
`ment : I" par son efficacile se(\alive, antianxieuse, antinevrotique ; 2• par
`!'absence de tout pom·oir hypnogene (du moins aux doses therapentiques)
`· et par son inel'ficacile :\ \'egan\ des w 1•choses ; :l" pm· !'absence de toxicite
`generale et Ia Ires bonne tolerance (J1i accoutumance, ni assuelude).
`
`* **
`
`V.- CONCLUSIONS
`
`I. -
`La polarite neumlrope <lu bdre ne pent s'affirme1· en son entiere
`valeur par le recours it l'acide borique ou au borax !J"Op dill'usibles. Elle
`pcut par contre se manifesler pleinentent au moyen de derives organo(cid:173)
`horiques.
`2. -
`Le grand inte1·ct des aci<les arylboriques pent se concretiser dans
`Ia synthese (l'heleroeycles <lioxahoranniques ; parmi tons les derives ainsi
`obtenus le methyl, propyl, p.lolyl2 <lioxahoranne, :1 "' Oll I.S. 8I:l, se earac(cid:173)
`lcrise par sa Ires fnible toxicite.
`
`L'etu<le pharmaco<lynamiqne de l'I.S. 813 revele ses aptitudes sCda(cid:173)
`:l. -
`li,·es, son action mo<leratrice sur le comportement des animaux de laho(cid:173)
`raloire, son inllnence renfor(:atrice (\e l'activite des hypnotiques et ses
`efl'ets hypolhennisants. L'orientation pharmacologique <l'une lclle molecule
`est fixec vers lc groupe des me(\icaments ortholhymiqucs non neurolep(cid:173)
`tiques.
`
`L'experimenlation elinique justine \cs previsions <lu lahoratoire ;
`4. -
`il semble qu':\ Ia favcur <In methyl, propyL, p.toly\ 2 dioxahoranne, , 2 nne
`nom•c\le c\asse (\e mMicamenls antinevrotiques soil creee ; l'I.S. 813 sc
`caracterise par sa haute cfficacite ct wn innocuite complete aux doses
`lherapeutiques.
`
`(La/)()m/oircs de Plwrmacie chimique el de Pharmacodunamie
`de Ia Facnllt; de Mhlecine l'l de Plwrmacie de Toulolt.~e.)
`
`2
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2147 - 11/29
`
`

`
`800
`
`CAU.TOLLE,
`
`llE
`
`llOTSLAi\IIlEHT, GOTJT ET GOUT-TAl\IIOUHTECII
`
`lliBLTOC; IIA PillE
`
`lH-19,
`
`Soc. l'hann. Tou!ou~e, st;allre d~t
`
`llELTHAMI. - CnllllliUilicalicHI au Congn!:-< do Slotualologio, !'arb, .Hl59.
`(1.)
`(2) IJo JloisLAMUEIIT el do \V.\!\Gt-::"1. -
`1l rcltivl's /ws[Jilalihes, J9UO, 32, lOu.
`(3) CAuJ.OLL!l, CouTUliiEl\, DnAs, GAYIIEL el ST.\Ntsus. -
`Cougr<'•s A.F.A.S.,
`lltarrtlz, 1957, in Toulollsc-mell., 1\}18, 1, 51.
`('t) CAl!JOLLE, GAYHEL d
`lloux. -
`Soc. Phann. Tmtllntse, s1;ance du 12-12-ID-m,
`m ;lnn. filtllml. Jr., 19-W, 7, 75.
`(5) C,\UJOLLE, GAYIIEL el lloux. -
`Soc. l'h;11·ut. Toulouse, s1;anro du 12-12-1918,
`in ,lnn. [!harm. Jr., WJ9, 7, 75.
`(G) G\UJOLLE, CouTunwn, G.\YIIEL d 1\oux. - Congn')s A.Fo1\.S., Clennoni-F!!l'(cid:173)
`rand, 19:19, in Ados du Congres, 1D-1D, p. 185.
`(7; CAUJOLLE, GAYIIEL el 1\oux. -
`Cougn\s A. F.,\.S., ClonHoni.-Ft•tTand,
`in Acles du Congrt)S, J9·lD, p. JS:l.
`(8) CAUJOLLE. - Maison de Ia Chimio, 1D50, ill Prod. plwrm., 1951, 6, 117.
`Therap., 1951, 6, 3uu.
`(9) G\uJoLLE, FruNcK, G,\YHEL el Houx. -
`(10) CAUJOLLE, GAYIIEL el. Houx. - Congrt•s A.F.A.S., Tunis, W51.
`(llJ C.\U.IOLLE, GAYl\EL, .Houx el l\]oSGAl\ELLA. -null. Acwl. Mt'rl., 1951, 135, :IH.
`Soc . .'\I tid. ChiL !'harm. Toulouse, s1;anro du
`( 12) GwJOLLE, Pmun:T el J\1,\NS. -
`27-11-1951, ill l'rcsse mCrl., ID52, 60, 188.
`(1:3) CAUJOLI.E eL l\IA!\S.- Soc. ~lt\d. Chir. Pharm. Toulou~e, ~~;aw·e du 27-11-1951,
`ill Pre.\'Se merl .• 1952, 60, Hl8.
`(14) CAUJOLLE, Houx et CHAIILES. -
`Soc. \16d. ChiL Phann. Toulou~e, S!;atwe du
`18-12-1951, ill Presse met!., 1Dii2, 60, 188.
`Congrt~s Soc. Pharm. i\litli,
`(15) CAUJOLLE, 1\oux,
`.i\loscAHELLA ol CnAHLES. -
`Marseille, 1952, ill ,I HI!. [illllrm. Jr., 1952, 10, u54.
`(16) CAuJOLLE, Houx, CuAHJ.Es el LEGELEUX. -
`Soc. l'hanu. Toulmt~o, sl-ance du
`2u-1-195:l, iu ;lnn. filwrm. Jr., 195:3, 11, 481.
`(17) CAUJOLLE, GAYIIEL el lzAHI>. - Cougres Soc. Phanu. i\lidi, i\lonlr>ellier, !Dill.
`(18) CAUJOLLE et GAYIIEL. - Congres Soc. l'harm. Midi, \lonlpollier, 1D5'J.
`(lDJ CAUJOLLE, Houx el MoscAHELI.A. - Hull. ,\c({(l. Mc1l., 1954, 138, 2fi7.
`(20) CAuJor.w cl G,\YHEL. - C. n. Acwl. Sci., 1955, 240, 1:37·1.
`(21) CAUJOLLE, GAYI\EL el IZAIIIJ. -null. ;\catl. Mell., WiJG, 140, ll.
`null. Jll'!lll. Mtlll., 1957, 141, :lG2.
`(22) CAUJOI.LE et l\IEY!'ilEII. -
`(2:3) CAUJOLLE, G,\Ym:r. el HoLLAND. -null. ,lcatl. Mc£1., Hl57, 141, 42D.
`(24) CAUJOLLE, GouT PI GouT-TAIIlloiiHIECII. -
`Soc. l'hann. Toulouse, S!;il!Il'l' du
`11-12-1958, in ;Inn. f!lllt/'111. Jr.,
`I!J5D, 17, 88.
`Soc. Ph arm. Toulou~e, s1\mce d 11
`(2ii; CA UJOLr.E, GouT-'l'AHHOUIIIECII el. (;ouT. -
`29-1-lD5D, in J11111. [Jiwrm. Jr., I!J:i!J, 17, 2:15.
`12fi; CAUJOLLE, GouT-'L\IIBOUIIIEcll el ( :mrr. -
`Soc. Phamt. Toulous!', S!;lliH't' du
`2D-l-1D5D, in J!tln. plwnn. Jr., l9ii!J, 17, 2:lii.
`(27) G\UJOLI.E, Gmrr-'l'AIIBOUIIIECII el GouT. -C. 1/. ,(call. Sci., ID5D, 248, 7iil.
`Jl.\C!OCCIII el L\VAUII.
`-
`Soc. Pharnt.
`'l'oulou~~·, ~~\;mce du
`(28; CAUJOLLE,
`28-.5-195!), in 1\nn. [!llllmt. Jr.,
`lD5!J, 17, 5ii:l.
`llul/. ;\nul. Med., 1D5!J, 143, ii!J2.