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`r;.,;'«.'
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`
`CHFAA[V).V. Anacfiof,‘ |PR2:01‘5—0)17%76
`ANACOR EX. 2142 — 1/51
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 1/51
`
`

`
`'-3-"
`
`55'/3'7
`
`SOCIETE FRANCAISE DE BIOLOGIE CLINIQUE
`
`COMPOS|TlON DU BUREAU
`
`Président: Pierre DESGREZ; Vice-présidents: P. BARBIER, J. DESBORDES,
`P. FONTY; Rédacteur en chef: M. PAGET; Secrétaire général : L. HARTMANN;
`Secrétaire des séances: P. PIGNARD; Trésorier : L. LEPRESTRE; Commissaire aux
`comptes: P. AMBERT; Archiviste: P. M. de TRAVERSE; Membres du Conseil:
`A. ARDRY, L. BRUMPT, J.E. COURTOIS, H. DIACONO, L. DOUSTE-BLAZY,
`F. JAYLE, P. METAIS, M. MIGNOT, M. PIETTE, J. POLONOVSKI, F. TAYEAU.
`
`La SOCIETE FRANCAISE DE BIOLOGIE CLINIQUE se réunit £1 Vamphithéatre
`Gustave—Roussy, Laboratoire d'Anatomie Pathologique (Professeur J. DELARUE),
`Ecole pratique, ancienne Faculté de Médecine, 2],
`rue de l’Eco|e—de-Médecine,
`Paris-Vl“, sur convocation du Secrétaire.
`En principe les réunions ont
`lieu les deuxiémes ieudis des mois de janvier,
`mars, mai,
`juiilet et octobre.
`<3 condition d’étre
`la Société,
`Tout biologiste peut solliciter son admission 61
`présenté par deux parrains membres titulaires. Tous les membres de la Société de
`Biologic Clinique ont droit au service des Annales de Biologie Clinique.
`Pour
`tout ce qui concernc les activités de la Société,
`iournées scientifiques
`onnuelles de novembrc, journées régionales, séances ordinaires, candidotures, etc...,
`s’odresser au Secrétaire général:
`P’ L. HARTMANN, Laboratoire de Biologie
`Médicalc, Ecole protique, ancienne Faculté de Médecine, 15,
`rue de l'Ecole-de-
`Médecine, Paris-VI“.
`s’odresser au
`Pour
`tout ce qui concerne les Annales de Biologie Clinique,
`Réclacteur en chef: P" M. PAGET, 16, rue de Bourgogne, Lille (Nord).
`
`COTtSATlONS
`
`(C.C.P.
`Toutes les cotisations doivent étre payécs on cheque bancaire ou postal
`Paris 3.77]-22) étabii
`impersonnellemcnt
`E:
`l’ordre de la Société Francoise de
`Biologie Clinique et adressé (‘J son Trésorier: 12,
`rue de Strasbourg, Paris-X‘.
`Les cotisotions sont payables d’a\/once et pour éviter toute interruption dons
`l’envoi des Annales,
`tous les membres sont priés de s’en acquitter le plus vite
`possible.
`Le montant de lo cotisation annuelle est de 60 F.
`Un rappel du trésorier resté sons réponse entrainera automatiquement la sup-
`pression du service des Annales.
`
`RECOMMANDATIONS IMPORTANTES AUX AUTEURS
`
`Les textcs des communications présentées aux séances doivent étre remis au
`Secrétaire de séance, Monsieur P. PlGNARD,
`le jour de la présentation.
`lls ne
`doivent pas déposser 8 pages de texte (figures non comprises) et doivent étre
`accompagnés d’un résumé en deux exemplaires.
`Les mémoires non présentés en séance doivent étre envoyés en double exem-
`plaire au rédacteur en chef, M. PAGET, qui décidero le cos échéant des modifi-
`cations a demander aux outeurs ou, opres consultation du Comité de lecture, du
`refus d'impression.
`les auteurs sont
`les corrections des épreuves,
`Pour In préscntution du texte ct
`instamment priés de sc conformer aux instructions données in
`la page suivunte.
`
`This 'i‘!a'.Efi!l was {aaied
`at the NLM and Txayae
`So biect U5 Ccrpyrigh: Lew:
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 2/51
`
`

`
`This material may be protected by Copyright law (Title 17 US. Code)
`
`;ETUDE DE LA REPARTITION DANS L’ORGANISME
`E’I‘ DU RYTHME DE DEFIXATION DE TROIS DERIVES
`DU BORE AU COURS DE DIVERSES FORMES
`D’INTOXICATIONS EXPERIMENTALES CHEZ L’ANIMAL]
`
`Par R,[T11U1I,\U'1' ct Nguyen PIIU‘ L101:
`
`1111 g1'z111d iutérét
`L0rsq11’1111 p1‘o(111it cst 301111113 21 1’i11vcstig11ti011 t0x1c010g1'q110,
`s’21tt:1c11c £1 1’étu(1c (10 3:1 1'0p21rtit1'011 (151113 1’org2111is111c ct (10 3011 1yt11111c dc défix:1-
`t1'011, car
`103
`(1o1111é(:s
`2111131 obtcnucs 1'c11seig11e11t
`3111‘
`l’:1ffi11ité (111 composé pour
`(1if1Fércnt3 1'éc0pt011r3 et 3111 3011 évcntucl ca1'z1ct<‘:rc cum11121tif.
`
`3'11 est u11 01ig0—
`10 0113 d11 borc qui,
`(111113
`trés i111p01't:111t
`Ce 111011101110 est
`é1én1e11t u11ivor3c11e111e11t
`répe111(111 (111113 103 régnes 21111111511 et végétal commc 1’o11t
`montré, entrc 21111103, 103 trnv1111x (10 B1r.11'1'11AND ct ACULIION [1, 2, 3, 4], nppamit
`001111110
`1111 poison c11111111'z1t1'f
`(1’z1p1'és
`103
`d01111ée3
`expé1'i111011t111e3
`(10
`PI-‘EII1‘l1‘ER,
`IIALLMAN ct GERSII ]1;[, 1orsq11’i1 031; 11(11111'11i3t1'é 51 (103 (10303 un peu supéric-:ures .1
`001103 po11v.111t étrc c011si(1érée3 001111110 110111111103.
`
`Certnins :1utc11r3, commc MC 1.\1ALLY ct RUST [11], out étudié 11 répartition de
`cot é1én1011t
`(13113 1’0rgan1'3n10 111111121111 nu 001113 dcs 1'11toxic'.1ti011s :1c0i(1<:11tc11e3 1n0r-
`te110s provoquécs par 1’:1c1'(10 borique 01102 (168 011f;111t3. D’a11tr0s, comma PFEIFFER,
`I-IA1.1.1\1AN ct CERSII
`[13], GAYREL [9], out effectué une tellc étude chcz dcs ar11—
`111z111x 301111113 :‘1 11110 i11t0x1'cz1ti011 0xp(’:ri111c1‘1ta1c par (1iffére11t3 (1érivé3 d11 bore. T0113
`103 ré3111tz1t3 0111011113 te11(1o11t
`£1 pronver q11c 10 13010 21 11110 cc1'tai11e nffinité po11r 10
`cervcau ct 10 foie.
`
`L’é1i111i11at1'o11 (111 11010 .1 été beaucoup plus étudiéc, surtout 011 cc qui concernc
`1’ac1'(1<: borique ct 3011 301 (10 sodium. U11e te11c étude 11 été cffectuée c11ez 1’110111m0
`par R031‘
`[14] ct VVILEY [20], c110z 10 0111011 par PFEIFFER, HALLMAN ct GERSH
`[13], chcz 1e lzlpin par DRAIZE ct KELLEY
`Les résultats obtenus montrerlt quc
`1’é1i1111'1121ti0n
`s'eFECctu0 pri11cipn1en1ent pm‘
`1'111‘1'110 ct q11c
`10 pourcentage moyen
`(1’<':11'mi11ation aprés 24 11011103, pour 11110
`(1030 moycnne, est
`(10 1’or(11‘c (10 7o %
`(10 1:1 (1030 i11gé1'éc ; 1’é1in1i1121tion fécalc étant trés f:1ib1c ct 11’att0ign:1nt pas 1,0 %.
`D03 résultats scnsiblclnent :111n10g11es ont été obtcnus par GAYREL [9]
`(121113 10 C113
`(10 1’21c1'c1c p11ény1130r1'quc.
`Dans cettc note, 110113 p1‘é3e11te1'o113 103 rés111tz1t3 que 110113 avons perso1111e11emC11t
`0bte11113 (121113 10 cadre (1’1111e étudc gé11é1‘a1<:
`(10 121
`toxicologic dcs (lérivés (111 bore
`[19 bis], c0r1cer11:1nt
`(1’1111(: part
`1.1 répnrtition dams 1'01‘ga11is111e,
`(1’:111t1'e part,
`10
`1'yt11111e (1'é1i1111'11atio11 do trois dérivés (111 bore: 1’:1ci(10 b0n'q11c, 10 b0rota1't1‘z1tc (10
`potassium ct 1c 111ét11y1 5- 11. propyl 5'-p. tolyl 2— (11'0xnb01'z11111c 1, 3, 2
`
`: Nguyen P1111 LICH. Rcchcrchcs dc tnxicnlogic, zmalytique et
`é]].'11c111c11t
`('1), Cf
`hiologiqllc, 3111' 10s dérivés du horc. T1111-sc Doctorat d'Et11t en I‘Imrmac1'c, Paris, 1963.
`
`Ann. Biol. clin., 1965, 23, 1-2, 83-105
`
`Thizmaterrial was cop-12:1
`it the N L’s11and may be
`Subject U5 ~Cc>;:\;‘riA_:r1'L Laws
`
`CFAD V. Anacor, |PR2015-01776
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 3/51
`
`

`
`R. TRUIIAUT ET NGUYEN PIIU LICII
`
`E’l‘UDE DE LA REl’AR'l‘I'l‘lON DU BORE DANS L’OIlGANISME
`AU COURS DES INTOXICATIONS EXPERIMENTALES
`
`Pré;11L1bIc111c11ti1 1’ét11dc do 111 répzutition du bore 1111 cours des diffé1'e11tes formes
`d'i11toxicntio11 par les trois dérivés que nous avons choisis,
`il 11ous a semblé utile
`de détermincr la teneur en bore des organes d’:111imaux normaux.
`
`l’11ide do In méthode originale que
`Nous avons elfectué des dosages du bore 51
`nous nvons établie [7] sur les écI1:111til10ns d'01'g:1nos prélcvés chez des rats apparx
`tenant nu 1n<‘:1nc élevage que celui clans Tequel nous avons pris lcs aninmux pour
`110s expérime11tatio11s. Nous avons zlussi dosé 1e bore dans ce régimc ct trouvé unq
`teneur de 1’ordre do 10 mg/kg. Ces témoins ont été ensuitc sacrifiés 51 1'z‘1ge d’un an
`et les organes l1on1o1og11es mélangés im1nédiatement aprés Ie p1'éIéven1e11t. U11 poids
`dctcr1m11é dc n1<':1:111gc 21 été soumis £1 1’21n:11yse.
`Le tableau I 1:1sse111b1e les résu1't21ts que nous avons obtenus.
`
`TABLEAU I
`
`lcs principz111x orgnncs d11 rat Wistar aynnt scrvi
`Bore 11o1'111z1l dz111s
`:1 nos expérime11tz1tio11s. (Taux en mg/kg d’o1-games on de tissns frais)
`
`Cerveau
`’.[‘11yro'1'de .
`
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`
`.
`
`’L‘cstic111es
`Ovaircs
`
`lcs te11ou1's les plus élcvées out été trouvécs dans le foie, 16
`Comma 011 1c voit,
`Win, 13 Taft‘; 16 Cerveau et,
`um degré moindre, dans lcs glandcs cndocrines, 1e
`co:ur Ct 16 poumo11.
`
`L — Etude de la répartitionl du bore dans Pinloxicalion dim aiguii par :1dministr:1-
`tion dc doses lélhalcs.
`
`A. -— ACIDE BORIQUE.
`
`..
`c111q rats VV1star
`:1 ate a(1n11n1str<. a In dose dc 6,2; g/Lg :1
`Lacldc ‘b0r1c_1u<.
`fenlellcs Ct 31 U013 Tats VViStdI Illfiles pcsnnt 160 51 180 g, so11s fonne d’u11e suspen-
`
`=
`
`ANNALES DE BIOLOGIE CLINIQUE
`
`Tm; material was C-:1-pied
`azme l‘uLF\e* am may De
`iuujem USCJnp§/right Laws
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 4/51
`
`

`
`1>1';1r1xA'1'1oN nu 111015 1>1'31uv1'~;s DU 1101111
`
`85
`
`sion titréc 1‘ 62; g/l clans 1111 gel dc méthylcellulosc £1 15 g/l, Les ;miumux out
`succo111l)c 24 11 72 hcurcs nprés t1'z1ite1nc11t.
`
`B. —~ BOR()'l‘AR'l‘RA'l‘E DI”. POTASSIUM (BTK).
`
`121 close dc 10 g/kg 21 trois rats
`:1d111i11istré 51
`Lc borotartrate dc potzissium 21
`111;“1lcs VVist:11'pcs;111t 160 51 180 g, sous formc cl’u11c solution :1qucusc titréc £1 goo g/l.
`L11 mort est survcnuc on n1oins do 24 hcures.
`
`C. — l\/IIETIIYL 5— 11. PROPYL 5- p. TOLYL 2- DIOXABORANNE 1, 3, 2.
`
`>8- —CH3
`
`/CH2—0
`
`\CH2*0
`
`C
`
`\ /
`
`CH3—CH2—CH2
`
`CH3
`
`21 été
`tolyl 2- diox11bo1'111111c 1, 3, 2 (MPTDB)
`11. propyl 5- p.
`Lc n1étl1yl 5-
`21d111i11ist1'é 51 la close do 6 g/kg £1 cinq rats \Vist111' mfiles pcszmt 160 E1 180 g, sous
`fonnc d’unc suspcnsiori titréc 51 :00 g/l dzms 1111 gcl (le Inéthylcellulose £1 1; g/l.
`'I'1'o1's z111i111:1ux out succoinbé 2.1 21 72 hcurcs z1p1‘(‘:s cctte ad111i11istr11tio11, aprés avoir
`préscnté 1111 étnt comatcux profond. Les dcux autrcs o11t suwécu.
`
`Lcs organcs dcs z1111'111z1ux décédés nprés l’z1cl111i11ist1'atio11 (11: cos trois procluits
`ont été prélcvés aussitot pour lcs détc1'n1i11z1tio11s anrllytiques.
`
`Lc 11111102111 11 1'z1ssc111blc lcs chiflrcs moycns t1‘ouv<’:s cxprixnés en 111illigra1111nes
`dc borc élé111c11t par kilog1‘a111111e d’organes frais.
`le bore n’a
`L11 l<:ctu1'c du t11l)lc11u ll 1no11t1c quc pour lcs trois Llérivés étudiés,
`pas présciité d’z1cc1111111l21tio11 vr11i11'1c11t sélcctive ct so Ict1'ouve dans tous lcs organes
`<:xz1111i11és. L’:1d111i11istr11tio11 do produits ayzmt été réalisée p211‘
`111 voie digestive,
`il
`n’cst pas éto1111;111t quc lcs tcncurs 1'cs plus élcvécs étaicnt rctrouvécs dams l'esto111ac
`ct l’i11tcstir1.
`
`il nous semble intéresszint dc noter,
`En cc qui conccrnc lcs zlutrcs org1111cs,
`1n:1lgré notre rcstrictioii p1'éli111ir111irc,
`lcs t:111x de bore rclz1tive111e11t élevés préscnts
`non sculoment clans lo foic ct lc rcin 11111is encore dans le ceweau et
`les glandes
`cndoc1'i11cs, on pz11‘tic11lic1‘ la su1'1'é1121lc ct lc testiculc.
`La localisation an nivcuu du rein pcimct d’exp1iquer le blocage que tc11dent £1
`p1'ovoquc1' cos trois dérivés 51 doses d’i11toxication aiguéi ou subaigué.
`(léjzl
`L11 1ocz1l'isz1tio11 cérébmlc que nous nvons misc en évidcnce ct qu’aV:1ient
`sigilulé l’1"~r-.11-'11‘131z, HALLMAN ct G1111s11
`[13] cudrc avcc les rés11lt:1ts (121115
`lc 1nL"111c
`scns publiés par MC NALLY ct RUST [11].
`i111po1'ta11tc £1 co11sidére1',
`La loc;1lisz1ti011 £111 111'v’z111 de 111 su1‘1‘é11z1lc est égnlc111e11t
`51 You mppcllc quc l'21C1'dc borique :1
`te11d:111cc 51 former des complexes avcc lcs
`coinposés polyhydroxylés, cc qui
`lui confére cntre nutrcs 1111 pouvoir d’i11l1ibitio11
`vis-I1-vis dc l’oxycl21tio11 do l’ndré11:1line. TRAUTNIER ct l\/IESSER [12], q11i out signalé
`cct cffot, pcusriicnt qu’il
`i11te1‘vie1’1t au moi11s pour unc part clans les 111écz1nis1nes
`d’z1ctio11 toxiquc dc l’ncidc boriquc. L':1ccum11lntio11 dams 1'11 surré11:1le ne peut do11c
`
`,1x.\'17:1v-, xx111", N“ 1-2.
`
`.1.xN\111111-1113111111211 1965
`
`Thismale ria I ‘WESCDE-iED
`aim»: f'lLNlar1=.1 maybe
`Subject US C«DpV"lgh: Law:
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 5/51
`
`

`
`R. TRUIL\U'l‘ ET NGUYEN PIIU LICII
`
`TABLEAU II
`
`Répartition du bore dams lcs intoxic:1tions uigués chez 1c rat
`(en mg/kg d’o1'gm1cs on de Lissus frais)
`}
`
`ORGANICS OU '1‘IssUs
`I~:xAMIN1'cs
`
`.—__.__j______jj
`
`.
`.
`,
`.
`.
`Cerveau .
`Hypophyse (*)
`
`.
`
`.
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`
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`
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`
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`
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`
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`
`.
`.
`
`.
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`.
`. ..
`
`I’RODUI’1‘S U'.v1r,1s1’-:5
`
`‘
`Amde 1)
`
`on'( me
`1
`
`Iiorotartrato.
`.
`de potassium
`
`MI"l‘D13
`
`170
`
`901
`
`48
`
`.
`.
`Rate —|— Pmlcréus .
`.
`.
`Surrénales .
`.
`.
`.
`.
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`Rein .
`.
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`Estomac + coutenu .
`Intcstiu + coutenu .
`.
`Ovaires
`.
`.
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`Testicules
`.
`.
`.
`Sang total .
`Conteuu vésical
`
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`
`I1 faut bien souligner, qu’étzmt donné _e faible poids dc 1’1Lypophyse, les chiffres
`(*)
`figurzuxt sur ce tableau no ‘neuvent étre que trés approximutifs.
`
`i1 expliquc peubétrc par ailleurs lcs phénoménes d’ady—
`quc favoriscr cctte action ;
`nzunie obscrvés chez Ics ani1r1aux intoxiqués.
`
`II. —- Etude de la réparlilion du bore dams l’inloxiculion (lilo subniguli par admL
`nistralion unique dc doses sub-lélllalcs.
`
`A. — ACIDE BORIQUE.
`
`Trois rats VVistar mfilcs d’u11 poids de 170 51 180 g out rcgu 51 la sondc 0:soph:1~
`gicrme une dose umquc de 2 g/kg d’;1cidc borique en suspension 21 la concentration
`dc 200 g/l dans un gel de mét11y1ce1luI0se 21 15 g/l. Ils ont été sacrifiés 48 heures
`aprés 1e tmitement. Lc dosage du bore 21 été cffcctué dans les mélanges d’org;1nes
`homologues de Ces zlnimaux prélcvés zmssitét aprés la mort.
`
`B. — BOROTARTRATE DE POTASSIUM.
`
`la sonde oeso~
`Trois rats Wistar miles d’un poids de 170 51 180 g ont regu 51
`phagicnne une dose unique de 4 g/kg de solution aqucusc dc boratartrate de pOt£1S«
`
`ANNALES DIE
`
`ISIOLOGIE CLINIQU1:
`
`11" i5 materia I wasmmied
`21 the R Uvi and may be
`S-I. bviezr US Cu[wright Laws
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 6/51
`
`

`
`111'-:1-'1xA'1'I0N on '1‘11o1s 111'-:R1v1':s DU 1101115
`
`87
`
`1:1 concentration dc 400 g/l. Ils ont été sacrifiés 48 heures ap1'és le traito-
`sium 51
`mcnt. Le dosage du bore :1 été effcctué daus les 1néla11ges d’o1'g:111es honiologues de
`ccs aninmiix prélcvés zlussitét aprés la mort.
`
`D
`J
`C. —— MIETIIYL "- 11. PROPYL *— 1. TOLYL 2- DIOXAIBORANNE 1
`
`: 37
`
`2.
`
`121 sonde oesopha-
`'l'1.'o1's rats \V1'sta1‘ 11131103 d'un poids dc 170 21 180 g Ont regzu 51
`tolyl 2- dioxabo-
`gicnnc u11c dose unique do 4 g/kg dc méthyl 3- 11. propyl 5— p.
`12111110 1, 3, 2 on suspension 51
`1:1 COl1CCI1t1‘21’Ei()11 do 400 g/l dans un gel de 1nétl1yl-
`cellulose 51 15 g/l.
`Ils out été s;1c1'ifiés 48 11cu1'cs ziprés lc trziitenient. Le dosage
`du bore :1 été effectué dans Ics
`inélangcs d’organes homologues dc ces animaux
`prélcvés mssitét aprés la mort.
`LC tziblcau Ill Iusseinble Ics clliffres obtcnus.
`
`TABLEAU III
`
`Répnrtition du bore aprés :1dmi11ist1'ation d’11ne dose sub-Iéthnlc chcz 1e rat
`(e11 mg/kg d’o1'gz111es 011 de tissus fruis)
`
`PRODUITS m:1L1s1?:s
`
`ORGANES OU TISSUS
`1'3X‘“HN]l5
`
`Aside borique
`
`Bomturtmte
`de otassium
`P
`
`_
`.—_
`Méu 1
`1yp.ot<1)11y1plZC—)py
`.
`dioxabormiile I, 3, 2.
`
`1 5_
`
`Ccrveziu .
`Pournon .
`
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`
`+ I’:111créas
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`Rein .
`Surréiizilcs .
`.
`~
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`ICsL0111uc
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`
`.
`.
`
`l’o11
`La lecture dc cc tableau c01'1fi1'111c encore ]’cxt1'é111e cliffl sibilité (lu bore. Si
`mct 21 part l’eston1e1c ct l’i11testi11,
`lcs tcncurs Ics plus‘ élcvées ont été trouvécs clans
`lc foic,
`lc rein ct le ccrvcau. Les taux dnns 1-.1
`su1'ré1'1:1lc sont propo1'tio11ne1len1e11t
`inoins élcvés quc clans 1’i11toxic:1tion par dcs doses léthzilcs.
`II nous p211'z1it
`i11té1'css;111t do souligiicr quc les chiffrcs trouvés dans cette série
`rl’cxpér1'c11ccs sont 50 £1 1oo fois plus faiblcs que Io1's dcs i11t0xicz1tio11s par dos
`dmcs mortcllcs, cc qui révélc, en tenant compte du temps de survic, u11 rytlime
`dc <léfix:1tio11 rclz1tiVc111c11t rapidc.
`
`.\:~.':x'17.‘1-1 XXIII",
`
`.\"’ 1-2,
`
`JANv11:11—1=1EV1111a11 1965
`
`TI" is male rial was ccruien
`atthe ‘J LM and mav be
`Sumac: US Capvflght Laws
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 7/51
`
`

`
`88
`
`R. TRUIIAUT ET NGUYEN PIIU LICII
`
`-:
`-
`.
`.
`.
`.
`.
`.
`,
`XII. — Elude de la 1‘c])al‘l.1ll0Il du bore rlnns l’u1lox1c:1t1on dntc sullalgllb 173"‘ ”
`nislralion répétée dc doses sul)-lftllales.
`
`dmi‘
`
`A. — Aeum BORIQUE.
`1. Lap1'11.
`Trois lupins mftles d'u11 poids de 2 kg environ out regu dc 1’;1cicle borique in
`solution nqueusc 2».
`la eoucent1':1tiou de 50 g/l,
`51
`la dose jou1'11nlie1'e de 2 3/1:
`répzutie on dcux fois. U11 zmimal .1 succombé lc 3°
`jour, un autre lc 4° 1'01” Ct 65
`dernier le 7” jour. Le dosage du bore :1 été effeetué séparémeut dans les Organ
`de ees trots lapius. Les elliffres moyeus obtenus so11t cousig11és dans le tableau I
`'
`2. Kat.
`
`,0“
`Trois rats VV1stzus 111z“1les pcsant 170 E1 180 g out regu jouruellement 51 1
`0esopl1agien11e uue (lose de 2 g/kg d’ac1'de borique e11 suspension 51 la C0I1CCI‘1t1’Elt1b
`de zoo g/l duus un gel de u1étl1ylcellulose 21 15 g/l. Deux d’ent1'e eux out suCC°r1“ns
`lc 7° jour et lc dernier le 10“ jour. Le dosage du bore a été ettectué séparément (9
`.
`e
`les organcs de ces trois anirnaux. Les cl11'ff1'es moyens obtenus sont eo11s1gné5 dam
`tableau IV.
`
`B. — BORO'1‘AR’I'RATE DE POTASSIUM.
`
`la eo11eentra’c1'on de 400 g/l. L’u11 cl’e11tre cux est Inort dés 1?
`tiou aqueuse 21
`,
`/
`.
`.
`.
`your apres avou‘ regu cleux doses,
`les deux autres out survéeu et ont éte Sflcnw
`24 l1eures apres deux semaiues de t1'21iteme11t. LC dosage du bore :1 été 63°C .
`.
`.
`.
`I11“
`clans les 1ne’la11ges d’organes homologues de ees deux (le1'n1ers. Les clufftes Ob“
`sent consignés clans le tableau IV.
`
`2-
`AB RANNE 1
`). TOLYL 2- D1
`C. —— Mf1'r1—1YL ~- 11. PROPYL -
`7 3:
`OX
`0
`l.
`D
`5
`nt 21
`Ttois rats VVistz1r mfiles d’u11 poids de 170 21 180 g out regu jouruellerlle
`la soude 0es0pl1ag1'eune une dose do 4 g/kg dc methyl 5- 11. propyl 5- 13-
`1501;? dg
`dioxab01'a1111e 1, 3, 2 e11 suspension 51
`la coueentmtion de 300 g/l clans 1111 }‘3'“IC§u
`méthylcellulose .1 15 g/l. L’un d’ent1'e eux est mort des 1e 3° jour apres SW0“
`de
`deux doses,
`les deux autres out
`sacrifiés 24 heures apres deux Sclfiflineso]
`-
`1
`,
`,
`-
`11
`trzutemeut. Le dosage du bore 21 été eftectue duus les melzmges d’0rgzu1es 1101
`gues dc ees deux deru1'e1's. Les ehitlres 0bte11us sout eousigués clans lC tableau
`5c
`La lecture de ee tableau IV met eu évideuee les fuits suivuuts :
`—— Dans le eas de l’acide bo1'1'que,
`les teucurs trouvées daus les CllVC175,o1g3::11$
`chez le mt sout (lu meme ordre ou méme souvent supé1'1'eu1'es £1 eelles trou\’565 -Culc
`les i11t0x1'cutio11s par u11e dose unique léthale. II on est ainsi dans le cas du tcstlé
`clv
`(4 fois plus élevée) , du foie, de la rate, du rein et du cerveau (2 fois Phls élm
`du coeur et du poumon (1 fois et demie plus élevée)
`,
`~P'
`—— Dans Ie cus du borota1't1'ate de potassium et du methyl 5- 11- Prom! 5 1.15
`tolyl 2-
`(llOK2ll)Ol'fl1‘lI1C 1, 3, 2, les teueurs trouvées sont dc quutre E1 (lix f015 P
`f:I1'l)les.
`
`ANNALES 111: 111oL0GIE 0”
`
`3:10
`
`115‘V
`
`atthe NLM and maybe
`iubiett UE«CammEht LEWIS
`Thismaterialwascagietl
`CFAD V. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 8/51
`
`J
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 8/51
`
`

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`DEFIXATION DF. TROIS m’«:u1v1’-ts DU noun
`
`89
`
`- _1rt_t
`‘
`1io1
`
`TABLEAU IV
`,
`1 du-1(}i30l_e _dz1ns les intoxications sllbaigués chez Ie rat 011 1c lupin aprés
`K
`Inlnlstratlons répétées dcs trois produits étudiés
`(rlmlx 011 mg/kg d’organes 011 de tissus frais)
`
`Aclm: BORIQUIC
`
`BOROTARTRATE Méthyl 5—n. propyl 5-
`ms POTASSIUM
`11- $01349‘
`I» t
`dioxabomzme I, 3, 2.
`‘3
`
`Rat
`
`.
`Lapm.
`
`Rat
`
`CS
`,
`.
`‘1He— .
`C1
`£1 montrer quc 1’z1cide boriquc posséde un pouvon.‘
`D"? Li phlrSC“l§°S’fencIe11t
`‘'1 °1 1
`. (1-0 G We ‘NE 16 borotartmte dc potassium et 16 méthy] 5- 11- PTOPYI S‘
`Poum
`Xabomnm 1, 3, 2. A cet égard,
`1'1 faut souhgner la richesse relative
`0“ de
`-
`-
`=1 sur,ré11*11I: 1carEe’bd“ foie, du 1-ciu, du c0eu1', du cerveau ct surtout (111 tCsf1CUT6
`‘
`ore.
`
`.
`.
`.'
`do -
`L1 xupnrntwll du bore dams l’intoxic:1ti0n in court ierme et in long
`
`.
`
`<3 dc
`«
`.
`.
`Inc lug termc '1Ia.Iepart1t10n du bore dams Ies illtoxiczltions £1 court terms at surtout
`lsz1tio11sob(
`lctenu 51)éci:11cmc11t notrc zlttcntion. C’cst, qu’cn effet, dams 165
`set‘?
`'
`-
`-
`.
`,
`.-
`. H
`VCCS 51 1:1 smte de 1’adm1n13tr21t1011 lougtcmps prolongéc de pet1tes
`n_C“t
`€111
`1ni111'mum la V;1scL11;11'is'.1tion dcs organcs ct em 1n;1x1111L1n1
`h
`.
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`.
`P ySIC0'Ch1m1quCs du toxiquc pour les constituants ce11u1é111‘€-9.
`‘
`.
`1‘
`013 Pfodults étudiés, nous avons consacré une étude beaucoup plus
`“(I110 51 cause de sa toxicité aigué beaucoup plus grands, dc SOP
`’
`.
`.
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`..
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`'
`’
`_
`b3€1‘VC dams Ies 111tox1cat1ons subLugues par adm1n1strz1t1o11 reps
`,
`,
`,
`.
`93
`ub_]t.
`Lthulcs Ct dc scs ut1'1is21tio11s commc acldmf aux zlhmcnts.
`Iytiwest bot
`1
`‘F 1
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`,
`.
`-
`.
`1
`(hes Obt
`(1101 nous Presenterons Ies con1menta1rcs rclzlttfs aux 1ésu1tats sum-
`911
`CUX autreus QVCC cc produit wmt d’exp0ser les Iésultats d’:u1a1yse concernant
`S.
`.
`.
`AN ..ME
`XXII :-
`1 ’ N“ 1.0
`-» -IANv11=,n-1=x2vn11«m 1965
`
`This rfiarerxal was come»:
`atthe NLM,ard fifiagrbe
`Subieezt US Cflfivriiht Laws
`
`CFAD V. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 9/51
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 9/51
`
`

`
`R. TRUHAUT ET NGUYEN PHU LICII
`
`A. — INTOXICATION A COURT TERM}-‘..
`
`Elle a
`1. Lapin.
`
`étudiée seulcmeut uvec 1’acide boriquc chox le lapiu ct chez le rat,
`
`Trois lzlpins mfilcs d’u11 poids de 1,8 kg environ out regu journellcment um
`close dc o,; g/kg d’acide boriquc en solution uqucusc :1 la concentration de 50 g/l‘
`Un animal a succombé lc 30“ iour, un autre le 32" jour et le troisiéme lc 36° jour_
`Le dosage (lu bore a été cffectué séparémcnt dans les o1‘gz111es dc ccs trois lapins_
`Les chiffres moycus obtcnus sont consigués dans le tableau V.
`2. Rat.
`
`Quarantc jeuncs rats VV1'star pesant cu moyennc 70 g, par moitié males at
`femellcs, ont été répartis en quatre lots de dix, et soumis £1 des régimes aclclitionnég
`d’acicle borique aux conCe11tmtious do 2 g/kg ct 4 g/kg. Les z1ui111aux out #0115
`succombé entre clix ct vingt jours. Le dosage du bore a été cffectué séparéanent
`clans les organes dc quatre rats soumis au demier régime ct succombés au 18“ jout_
`Lcs clufircs moycns obtenus sont consignés dams le tableau V.
`
`TA BLEAU V
`
`Répartitiolr du bore dans 1’o1'ganis1ne au cours d’intoxications in court terme
`par de 1’acide borique chez le rat at chez le lapin
`(Taux en mg/kg d’o1'gzu1es ou de tissus fruis)
`
`ORGANES OU TISSUS 1-:x.v\M1m‘<:s
`
`Cerveau
`
`’1‘11yro'1'dc + trachée + msoplmge
`I’oun1o11 .
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`
`Surréualles
`
`Rate + 1’a11créas
`I§sto111ac
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`
`Testicules
`Bile + Vésicule biliuire .
`
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`Cl[CK‘)Cl»-F-‘-546(E
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`C:l.>6=-to H’;-
`Ix?Cl4
`U5C7l<‘A>
`
`N)
`
`Ix’)[0LGCilQCl
`[9C2
`
`La lccturc dc Ce tableau montrc encore quc l’acidc borique n’a pas de localisz1- 1
`tion Vmiment cficctivc. Les organcs qui zlccumulent le plus dc borc sont : Ta rate
`ct le pancrcas, Ie rem, le fme, lc poumon,
`lc cocur, le ccrvcau et la surrénale.
`
`ANNALES DE BIOLOGII-I CLINIQUE ‘
`
`This material wasmpiad
`atthva MLfv‘ and maqvbe
`Subjec: UE€auwighL Laws
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 10/51
`
`

`
`D1’;1=1xATIoN DE '1'11o1s 1)firuv13s DU 1101212
`
`B. — INTOXICATION A LONG TERME.
`
`1. Acidc bor1'q11e.
`fernelles, d’u11 poids
`:1) Vingt rats, dc souelrc \Vistz1r, par moitié 111f1les et
`moyen de 7 5 g, out rcggu pe11dn11t les six p1'e111i<:rs mois u11 régi111c additioimé cl’:1cide
`borique $1
`121 c011ecr1tr21tio11 dc 0,5 g/kg puis, pcrrdzmt les dix-huit mois suivzmts, 1111
`regime 21
`121 conecntmtiorr de 3 g/kg.
`Le dosage (111 bore a été effeetué sépz1re’111e11t dzms les orgnnes des sept survi-
`\':111ts szrcrifiés 2111 terms des essais £111 24° mois.
`Les cI1iIT1'cs 1110ye1'1s obtcuus sorit mssenrblés (111113 16 tnblezur VI.
`b)V1'11gt autres rats, dc souche VVistar, par moitié irrfiles et
`femelles, d’un
`poids 111oye11 dc 70 g, out regu,
`51
`In sorrde oesophagienne, pendant vingt-quatre
`mois, 1111c dose j0l1rl1fl1iéIC d’aeide borique de 0,40 g/kg dc poids corporel.
`Le dosage (111 bore 21 eté cffectué sép211'é111e11t dans les orgzmes dc six :1ni1r1'.1ux
`nyzuit sueeombé entre 1e 19'’ Ct Te 21“ mois.
`Les elriffres 111oye11s obtenus sont rassemblés dans le ’r:1b1e2111 VI.
`
`TABLEAU VI
`
`I‘&ép:11'titio11 du bore elrcz le rat au cours d’intoxic:1tio11s 51
`par de l’z1cide horique
`(’1‘z111.\' en mg/kg d’o1‘gancs 011 de tissus frzris)
`
`long terme
`
`ORGANES OU TISSUS IIZXAMINFES
`
`1r°s1':11rrc
`
`.
`
`.
`
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`
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`
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`
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`
`‘
`
`Cervezur
`Tlryroide .
`P01111101:
`
`Sur1'é11z11es
`
`Rate ~|-
`Iflstonmc
`
`I’:111e1‘éz1s
`
`.
`
`.
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`
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`
`Testie111cs
`Ovziires
`Reserves 1ipidiq11e.~; périrérrales .
`Os .
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`1
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`Sung 1111 coeur .
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`
`‘
`
`5
`
`3,0
`0,7
`2,1
`4,0
`7,2
`-21,0
`5,0
`6,0
`5,0
`10,0
`1,3
`1,5
`
`Ln leeture dc ce tableau met en evidence lcs faits suivants :
`
`co11sidér:1ble111e11t
`les divers orgzmcs sont
`Les terreurs en bore trouvées clans
`supéricures (20 21 6o fois) e11cz Ics 2111i1n:1ux ayant regu 1c produit par zldmrnistratxon
`
`.1N1~.'17;1s xxm“, N“ 1-2,
`
`.1.1NV11111—1«‘17:v1111~:1\ 1965
`
`ms malarial was mgiea
`:1 the mm arm may be
`iubiect US Caayright Laws
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 11/51
`
`

`
`
`
`92
`
`R. TRUIIAUT
`
`NGUYEN PIIU LICII
`
`or15i’
`
`0565
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`.
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`a la sonde oesophagieniio. Il faut, a cot ogard, tonir comptc du fmt quc lcs d
`60
`1
`.
`3
`'
`V
`absorbées sont, daus ce cus, supéncuros 21 cellos consommées avcc le rcglmcz C
`pour (leux raisons 2
`—— cl’abord pzircc quo nous uvons incorporé an régimo unc co11centrati_0n d5]_:’I:
`g/kg et de 1,0 g/kg d’acide boriquc, cc qui, pour une oonsonnnation )011m‘“iS‘
`n1oyo11no do 12 £1 1; g do régime pour uu mt do 1oo g en pleinc phase C16 “ODS
`sunce, donno o,oo6 g
`0,01; g cl’acide borique 1321].‘ animal par jour, alors q_U‘3 E::ri_
`avons acl1ni111'st1é 21 la sonclo 0,40 g/kg (l’ani11121l, Ce qui clonne 0,04 g d’z1c1Cl€
`que pat aniuuil par jour ;
`.
`.
`.
`.
`\
`1,
`i11l3‘
`— onsuite parcc (me la close d".1o1<le bonque est pour cc clerincr mode cl «ylfidm (165
`tmtion calculéo en g/kg cw lloids Qorporel ct zu1g111cnte Dar suite avcc 1335 fls
`aninmux, alors quo la quzuitité do régimo oonsomméc par animal n':u1g111€11te
`1
`ct pzlrfois 11161116 diminue.
`Cepenclant lcs clifiéreno
`es entrc lcs valcurs trouvées sont beauooup ‘HOP C
`dérables pour étre oxpliczlb les par cos seules considén1tio11s.
`-‘OHS
`-
`1
`,
`,
`,bi 1
`Doivont intorvenir égaloment et ménlo do fz
`igon propondorante, les iiioclificflllné
`d’absorption provoquées par le 1n<’:la11ge intirno clu produit an régime avec P055‘ Osés
`de réuotion avcc los co1'1stituants do oo'dornie1‘, en pa1'tiou1ier avcc TCS Comp
`polyhydroxylés du groupo dcs glucidos.
`‘l
`-s
`-.
`I
`.
`,
`.1
`1
`Nous limitant aux résultats obtenus cl
`ans la (loL1x1cn1o sene d’exper1c11cC;u1,’
`nous parait légitiine do soulignor lcs tone
`urs relativomoiit élevées des Ofgflnes
`vants : rate ct pmicréas, foio, rein, corvca
`u, occur at poumon.
`ll 11ous Daralt in1port2u1t do souligner la localisation cérébrale. Cello—Ci ‘Walt jlé
`déj2‘1 siguzlléc par PFEIFFER, I-IALLMAN ct GERSII [13] ct incliquéo 1‘écon11‘n€11t
`311661]
`par CAST ot NIURRAY [8]. D’aprés TRAUTNER ct Mnssmz [16],
`51 doses Suffisalflmoifl,
`élovéos (co11cc11t1‘ation finale do 0,1; M),
`les ions boriquos diminucnt lz1\conS '11,
`iuution d’oxygo11o [16] ot s’opposent 21
`la fo1‘n1:1tio11 do l’am111oni:1quC 61 3 13.5%;
`tlloso do la glutziininc [12] dans le tissu cérébral. E11 outro,
`il n’est pas int@“]1u_c
`ponsor quo l’21cido borique p01u'r;1it so coiioentror au nivoau do ce1‘t:u'nes StruC.h-U6
`on do cortains organitos col'lul11ircs oo11stitu2u1t lo substrat do systéines o11ZYm“Uq
`fonclzunonteiux pour lo fonotionnoment clu systéme norvcux central.
`ca”
`Doit étro notéo égaleinont la tenour rolativcinent l)21SSC (lu tosticulc €l1‘_ TV 3
`duquol nous avons copondant coustuté dos offots nocifs iiuportzints Ol3]'CC“"°5 11:16
`dos altérzitions his/tologiqucs so'v<‘:rCs ct clout lcs résultuts ont fait l’objCt (l’L11‘C_'a:i0
`publication [19]. Mnis il faut
`tonir comptc ici do la clilf<’:ro11cc de CO11C?l1t'1l::l§l1L\'
`(700 f0iS) en bore (lu tosticulo solon (1u’il s’ugit d’;u1i11mux truités on C1311”
`V
`témoins.
`
`111‘ Q
`in1P°rm Pg
`L21 toneur rolzitivoinont élevéo en bore dos réservos lipidiques est
`c0nsidé1‘c1'. ll pout s’:1gi1'
`ici sans cloute d’u11o misc liors circuit du t0.\'i(l”"3 at
`in
`,
`1
`.
`.
`.
`-
`.s€c
`consequent (l’un prooossus dc dofonso. Mms 11 no faut pas oublier kl T151105
`‘cf
`-—icu1
`.
`.
`.
`_
`.
`.
`.
`.
`lipicles do ccrtains organos d’une cxtiénic nnpo1't21ncc physiologique, C11
`lfiulmnicr
`du foio ot (lu oorvcau. C’ost proc1son1ent
`clans lcs fractions lipidiques dc 0‘ C
`I‘
`,
`.
`,
`c0”“
`quo GAST ct l\/IURRAY [8] out trouvc les plus fortos coiiccntrations on b0F9 3”
`dos 1'ntoxic.1tio11s £1
`lo11
`termo Ell‘ Yacido boric ue.
`S
`P
`l
`
`This materlal was caplet:
`a:the N U11 and mavbe
`Subjen LS Capyrighl Laws
`
`1-
`.
`ANNALES m: m()Lot.IL ‘
`
`ILINIQ
`
`1113
`
`CFAD V. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 12/51
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 12/51
`
`

`
`DE1~‘IXA'1‘ION ms *1'1<01s D1':RIv1';s DU BORE
`
`2. Borotartm te de potass1'um.
`=
`do ~
`'
`.
`.
`mgt
`1'"L[3
`de 80 g out reg“ fi510UC11C VV1stz11 par moltle mfiles ct femellcs d’un polds rnoyen
`de 0 6
`homo] g/kg do BTIE sondc ocsophagienne pendzmt douze mois une dose journahérc
`. Le dosage du bore :1 été effectué sur lcs mélnngcs dbrganes
`es v
`.
`_.
`,
`.
`~
`Ogues (1
`e11111n.1ux sacufies an tcrmc des csszus.
`08 ch’
`firms Obtcnus sont Consignés dams Ic tableau VII.
`S_
`.
`H
`fl
`In 3511? V‘Vist:1r pz1'r moitié nlfllcs ct fcme1lb§ d’un poids .moycn'\dc
`/kg dc MP 11(e ocsophaglcnne pendemt dou7.e r11(/us une dose 1ou1'nal1cre
`es h
`TDB. Le dosagc du bore a été eflcctuc sur Ies n1é1anges d’or-
`OmO]()Uuc
`-
`.
`,
`.
`Les chiffrb
`S (‘C3 ammaux sncnfies au termc des esszus.
`0
`.
`s obtenus sout consxgnés dans la tableau VII.
`
`3'
`Vin
`
`TABLEAU VII
`
`.
`.
`.
`-
`.
`.
`.
`.
`-.
`I
`11
`s 1~éDété)em(‘; ddns Ics dlvers orgamcs dc mts sourms :1 1’z1dn11n1st1‘at1on
`I1 h01‘()t:1]‘t1'nf.c do potassium ou du méthyl 5-
`11. propyl 5-
`D- tolyl 2- dioxzlhoranne 1, 3, 2.
`('1aux cu mg/kg d’01‘gz111es on do tissus fmis)
` __
`I30R0'rAR'r1<Au«:
`\ Mét11_v15-u.propy15-
`mé
`,
`p. tolyl 2-
`POTASSIUM
`‘ dioxabm-anne 1, 3, 2.
`
`6,0
`2,0
`5,0
`-1,5
`
`4,0
`
`I;),0
`
`1,2
`0,1
`0,5
`2,2
`1,0
`1,8
`2,0
`6,0
`7.0
`1,0
`1,0
`1,0
`
`La 1Ccture dC C‘
`r
`,
`,
`.
`.
`.
`.
`.
`fQn\ Omme 1
`C ‘rclblcau mct cu cwdcucc lcs fmts pr1nc1paux sun/'a11ts :
`11
`.
`(:1
`.
`.
`.
`.
`,
`01“ dcs tCncu1.1S lg c:}s dc I’nc1dc bouquc,
`Ie rem,
`12: rate ct Te pancreas ren-
`\
`CS qm {'13 rcI:Lt1vcment élcvécs en bore.
`élev
`‘e
`ill 1t3
`.
`.
`.
`.
`_
`°S que cm
`£8 ck bow rctrouvees (13113 10 ccrveau sout comparatwement plus
`‘ 15 1° C33 (10 1’:1cide borique, ce qui cudrc zlvcc Ics Cffets sédatifs excrcés.
`C flux pro
`-
`, _.
`,
`dmts expenmcntcs.
`,—
`JAN
`\
`_ ,1.
`.
`VILI1 1LV11I1-.1! 1964
`
`Th\srwataria|\\‘a5:»:»piE-<:i
`atthe NLM and maybe
`Suzject US-Capyrigfit Laws
`
`1~2
`
`’
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776
`ANACOR EX. 2142 - 13/51
`
`

`
`94
`
`R. TRUIIAUT ET NGUYEN PIIU LICII
`
`-2111 borotartrate dc p0tassi11n1 ct du
`C113
`— L11 surrénalc accumulc dans 16
`méthyl 5- 11. pmpyT 5- p.
`t01y1 2- diox21bo1‘211'111e 1, 3, 2 be:1uc011p plus de bore Que
`dans Ie C215 dc 1'aCi(1e 1)or1'quc.
`.
`Le foic, C11 1'cvz111c11c, pzlmit bcz1uc011p 11101113 aptc 51 fixer 11: bore z1d111i11istré Squs
`forms dc bor0ta1't1".1tc dc 11011133111111 que Cclui dL1l111I1iStIé sous fonne d’acide borique
`ct surtout dc n1ét11yI 5- n. propyl 5- p.
`to1y1 2- dioxa1)01'21nne 1, 3, 2.
`— Comme clans 1c cas dc 1’acic1e boriquc, Ies testiculcs contie1111c11t dcs tqux
`relativement
`faiblcs dc bore, cc qui contrastc zwec lcs effcts nocifs observés 311
`11ivez111 dc ccttc glandc [19].
`
`ETUDE DU RYTIIME D’I7lLIMINA'l‘ION DU BORE
`
`I. —— Travaux untéricurs.
`
`\
`-
`;
`.
`,
`.
`,
`1
`.
`4
`>
`70
`.
`De noxnbrcux uutcurs SC sont penchés sur ccttc étudc spéciulmncnt 2111 1no1ngnt
`011 ccrt;1111s denvcs 111111er1111x du bore ont éte 1ntroc1u1ts dans Ie trzuternent (16 16131-
`1cps1c chcz Ies sujcts résistant E1 1’aCtion des bromures.
`
`Les premiers tmvaux dc BINSVVANGER [5], puis dc 1111' [10] mircnt en évidcncc
`11110 élimination asscz mpide.
`
`Eusuitc, 1a bib1iogr;1p11ie ne CCSSJ dc s’c111'ic11ir d’z111trcs rés111t11ts, xnais 1C5 131113
`s1g11ificz1l'ifs ont été donnés par VVILEY [20] ct surtout p211‘ ROST [14].
`R051‘ [14] :1c11ni11ist1‘:1 £1 scs p:1t1'c11ts soit 11110 dose uniq11c d’acic1c boriquc alhmt
`dc 2 £1 3 g, soit 1:1 Inémc