NEDERLANDS TIJDSCHRIFT
`
`VOOR GENEESKUNDE
`
`HONDERD-EN-TIENDE JAARGANG
`
`1966
`
`-.u......--_..a-u.—.\na-.-u--——--
`
`v
`
`HAARLEM, DE ERVEN F. BOHN N.V.
`
`1966
`
`CFAD V. Anacor, |PR2015-01776 ANACOR EX. 2044 - 1/23
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2044 - 1/23
`
`

`
`SAMENVATTENDE OVERZICHTEN
`
`This material may be protected by capyrigm law (Title 17 us. Code)
`
`Boriumverbindingen
`
`VERLEDEN, HEDEN EN TOEKOMST
`
`DOOR DR. E. G. VAN PROOSDIJ-HARTZEMA
`
`Inleiding
`
`De geschiedenis van de toepassing Van borium be-
`gint ver terug in onze jaartelling bij het borax (na-
`triumtetraboraat, Na2BO4.10 H20). Deze naam is
`waarschijnlijk afgeleid van het Perzische of Arabische
`woord borak, dat wit betekent. Reeds in de Oudheid
`werd borax gebruikt door de medici van de Arabische
`school als purgeermiddel en abortivum. Het werd
`oorspronkelijk in Europa geimporteerd uit Perzié,
`China en Japan onder de naam Tinkal of Tankar.
`In 1776 werd een relatief zuivere voorraad boorzuur
`ontdekt in de warme bronnen van Toscane. In 1856
`werd borax in grote hoeveelheden gevonden in een
`bergmeer in Californié, waar in de Death Valley ook
`massale afzettingen werden aangetroffen.
`HOMBERG bereidde in 1702 als eerste het boorzuur,
`door minerale zuren op borax te laten inwerken.
`Onder de naam: sal sedativum Hombergii werd boor-
`zuur aan het farmaceutisch arsenaal toegevoegd. Het
`werd toegepast als sedativum, analgeticum en anti-
`spasmodicum. BINSWANGER (1847) verrichtte een uit-
`gebreid onderzoek naar de farmacologische eigen-
`schappen van borax en boorzuur. Zijn publikatie werd
`bekroond als Preisschrift des jahres 1846.
`LISTER (1875) was de eerste die in 1873 het boorzuur
`aan het antiseptisch arrnamentariurn, dat toen bestond
`uit carbolzuur en zinkchloride,
`toevoegde. GODLEE
`(1873), die enige maanden in de afdeling van LISTER
`had mogen rondneuzen, schreef, dat de antiseptische
`kwaliteiten van boorzuur weliswaar in Zweden waren
`ontdekt, maar dat boorzuur daar voornamelijk werd
`gebruikt ter conservering van voedsel. De introductie
`ervan in de chirurgie was te danken aan LISTER, die
`gebruik maakte van de geringe oplosbaarheid van
`boorzuur in koud, maar grote oplosbaarheid in warm
`water, door verbandgaas in een verzadigde, kokende
`oplossing van boorzuur te dopen en dit vervolgens te
`laten afkoelen en drogen. Dit ,,boorlint” werd op de
`etterende wond aangebracht. LIsTER ging van de ver-
`onderstelling uit, dat door inwerking van het wond-
`vocht de boorzuurkristallen weer tot oplossing werden
`gebracht en gedurende een aanzienlijke tijd hun heil-
`zame werking konden uitoefenen.
`WATSON (1875) en CANE (1876) maakten eveneens
`melding van de voortreffelijke eigenschappen van
`boorzuur, welke tevens tevoorschijn kwamen bij de
`behandeling van door schimmels veroorzaakte huid-
`aandoeningen.
`
`Uit de Dermatologische kliniek (hoofd: Prof. Dr. J. R. PRAK-
`KEN) in het Binnen Cast/zuix, Universiteit van Amsterdam.
`
`De latere literatuur over boorzuur is buitengewoon 0
`vangrijk; ze betreft vooral de toepassing in de techniek, I2
`landbouwkunde en de geneeskunde. Boorzuur wordt ondcri
`meer gebruikt bij het waterdicht maken van hout en het
`vuurbestendig maken van diverse materialen. Verder vindtf
`het toepassing bij het vervaardigen van porselein, email, glasf
`lederwaren, hoeden, tapijten, zeep, valse juwelen en kosme-‘
`tische artikelen. Het wordt gebruikt bij drukken, kleuren en‘
`verven, in nikkelbaden, bij de fotografie en bij het hard ,
`van staal. En hiermcde zijn nog lang niet alle technischci
`toepassingen van boorzuur genoemd.
`Het is gebleken dat borium voor de plant een volstrckt,
`noodzakelijk spoorelement vormt. Toevoeging van geringc:
`hoeveelheden boorzuur aan teelaarde veroorzaakt een dui-
`delijk versterkte groei; gebrek aan boorzuur, evenals een
`teveel, leidt echter tot plantenziekten. Zo ontstaat bij d
`tabaksplant ,,top-sickness”, bij de raap ,,brown-heart”, bij.
`appels ,,corkspot”, bij klaver ,,yellow-top”
`ten ,,crown” of ,,heart-rot”.
`'
`
`en kunstmest en over de optimale samenstelling hiervan_
`voor verschillende plantensoorten.
`Sporen borium worden in de weefsels van diverse dier-‘V
`soorten aangetroffen; het gehalte ervan is hoger bij zec-‘
`dieren dan bij landdieren (BERTRAND en AGULHAN 1912,
`1913). Er zijn een aantal proeven verricht om na te gaan‘
`of ook voor dieren borium een noodzakelijk spoorelement
`vormt. Dit kon echter tot nu toe in de verschillende prod‘-
`omstandigheden niet duidelijk worden vastgesteld, ook al
`omdat in alle diéten wel sporen borium aanwezig zijn.
`
`Toepassing in de geneeskunde
`
`Met de introductie door LISTER van het door he
`als antisepticum beschouwde boorzuur in de chirur-
`gische kliniek begon een periode, waarin het populair‘
`was op diverse gebieden van de geneeskunde. Waar-V
`schijnlijk hebben de opmerkelijke voordelen van boor-‘
`zuur ten opzichte van carbolzuur er aanzienlijk toe
`bijgedragen dat het gebruik alom werd geaccepteerd..
`Merkwaardig is, dat er ook later zo weinig onderzoe-,
`kingen werden verricht naar de veronderstelde gun-i
`stige eigenschappen.
`,
`Boorzuur bestaat uit kleurloze, glinsterende, vetti
`aanvoelende kristalschubben of uit een wit poeder.
`Het werd, afhankelijk van het vehiculum waarin het
`werd geoflreerd,
`in de vorm van poeder,
`schudscl,~.
`oplossing, zalf of pasta, in concentraties variérend van
`1 tot 100 pct, in Contact gebracht met de zieke of be-
`schadigde huid en ontstoken slijmvliezen, bv. voor het
`verbinden van wonden en etterende oppervlakten, voor‘
`de behandeling van erysipelas, acuut eczeem, schim-
`
`.
`
`CFAD V. Anacor, |PR201 5-01 776 ANACOR EX. 2044 - 2/23
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2044 - 2/23
`
`

`
`'17 DECEMBER 1966 NED. T. GENEESK. 110 NR. 51
`‘mclinfecties en verbrandingen, voor het wassen van
`de conjunctivae, als mondspoeling, tegen voetzweet,
`enz. Boorzuurpoeder in diverse concentraties werd
`algemeen gebruikt voor het huidtoilet van de zui-
`) geling. Bovendien werd een verzadigde boorzuurop-
`= lossing (4-5 pct) als ontsmettingsmiddel gebruikt, met
`name voor het ontsmetten van zuigspenen en van de
`tcpels van zogende moeders. Ook de al dan niet ont-
`stoken wanden van bijna alle open en gesloten li-
`chaamsholten wcrden met min of meer geconeen-
`treerde rboorzuuroplossingen uitgespoeld.
`Maar daarmede was de scala van therapeutische
`mogelijkheden nog niet uitgeput. Boorzuur en de
`4 daarvan afgeleide zouten, zoals borax, wcrden peroraal
`gebruikt voor diverse aandoeningen en afwijkingen,
`zoals epilepsie, spruw, amenorrhoea, dysenterie, febris
`typhoidea, en voor het oplossen van nierstenen. Cu-
`rieus mag het voorschrift worden genoemd, bij hard-
`nekkige constipatie drie gram gepulveriseerd boorzuur
`op het slijmvlies van het rectum aan te brengen. Ook
`‘het inblazen van zuiver boorzuurpoeder in neusgaten
`en oren bij ontstekingen vond algemeen toepassing.
`Als diureticum en vermageringsmiddel werd vooral
`borax aanbevolen. Deze indicaties werden vermeld
`
`aan het einde van de vorige eeuw. Experimentele ge-
`gevens omtrent bewijsmateriaal dat inderdaad gun-
`atige efliecten op al deze gebieden konden worden ver-
`wacht, zijn niet te Vinden. Wel werd er toen reeds door
`Iverschillende auteurs op gewezen, dat boorzuur een
`‘ zeer matig antiseptisch werkende verbinding was, dat
`het de ontwikkeling en vermenigvuldiging Van be-
`paalde bacterién wel tegenging, maar dat het nau-
`fwelijks in staat was bacterién te doden.
`Merkwaardig is, dat in de laatste uitgave van het
`Phamacotherapeutisch Vademecum (1959) ongeveer de-
`lfde indicaties staan aangegeven als hierboven ver-
`-ineld, alhoewel nog steeds niet de noodzakelijke experi-
`mentele bewijsvoeringen voor al deze gunstige eflbcten
`'iu'jn geleverd.
`Nog in dc laatste jaren zijn er een aantal publikaties
`vcrschenen, waarin boriumverbindingen worden aan-
`Tbevolen tegen ontstekingen en schimmelinfecties, en
`angsttoestanden. Z0 adviseerden ROTH en RICHTER
`(1962) dagelijkse vaginale applicatie van zuiver boor-
`zuurpoeder als adjuvans bij de bestrijding van colpitis
`door trichomonas en candida.
`
`6 Vooral van Franse zijde bestaat er, gezien het aantal
`‘publikaties, veel belangstelling voor de veronderstelde
`antimycotische werking van boorzuur. In 1945 meen-
`den WEIDMAN en medewerkers dat boorzuurpoeder in
`‘dit opzicht even doeltreffend zou zijn als de zalf van
`‘Whitfield. Om deze activiteit nog op te voeren, werden
`verschillende
`boriumverbindingen
`gesynthetisecrd,
`aaronder vooral organische boorzuurcomplexen. Er
`jn ook enkele publikaties verschenen over de behan-
`cling van chronische paronychiae met dergelijke ver-
`indingen. Volgens SHRANK en BLEEHEN (1965), die
`‘ ele preparaten, waaronder ook een placebo, met
`clkander vergeleken, zouden met het borium-bcvat-
`tende preparaat wel de subjectieve symptomen eerder
`
`2261
`
`worden opgeheven, maar het uiteindelijke resultaat
`zou niet van dat van het placebo verschillen.
`Er zijn in Frankrijk verscheidene auteurs die van
`mening zijn dat boriumverbindingen nog steeds recht
`hebben op medische belangstelling, gezien de volgens
`hen karakteristieke sedatieve werking. Er werden een
`aantal organische boriumverbindingen gesyntheti-
`seerd en farmacologisch onderzocht. Volgens CAU-
`_]OLLE en medewerkers (1960), die een van deze ver-
`bindingen, dioxaboranne, aan een uitvoerig farmaco-
`logisch en daarna klinisch onderzoek onderwierpen,
`zouden deze organische boriumverbindingen een ge-
`heel nieuwe klasse tranquilizers vertegenwoordigen.
`LOEPER (1961) legde onder de titel ,,La renaissance du
`bore en therapeutique interne” dc nadruk op gunstige
`effecten van boriumverbindingen bij gastritis en aan-
`doeningen van de schildklier en schreef ,,Le bore en
`effet n’est pas mort.
`I1 renait grace aux travaux du
`Professeur CAUJOLLE et de son équipe a Toulouse”.
`Waarschijnlijk is dit echter wel wat optimistisch ge-
`steld, gezien de resultaten bij chronische toxiciteits-
`proeven bij ratten. Hierbij kwam een tot nu toe nog
`onbekende werking van het boorzuur aan het licht.
`Het bleek namelijk, dat mannetjesratten, die geduren-
`dc dertig dagen dagelijks een op zichzelf niet toxische
`dosis boorzuur verorberden, steriel wcrden. Histolo-
`gisch bleek een duidelijke atrofie van het testikelweefsel
`te bestaan, met name van de zaadbuisjes. Bij de wijfjes-
`ratten werden aan de ovaria geen afwijkingen gev0n-
`den. Deze resultaten wcrden door verschillende onder-
`
`zoekers, onafhankelijk van elkander verkrcgen (CAU-
`JOLLE en medewerkers 1962; TRUHAUT en NGUYEN
`PHU-LICH 1964 en BOUIssoU en medewerkers 1965).
`Het door TRUHAUT tegelijkertijd met het boorzuur
`onderzochte dioxaboranne bleek ook steriliteit te ver-
`
`oorzaken, waarbij ongeveer dezelfde histologische af-
`wijkingen werden gevonden. Deze bevindingen maken
`het waarschijnlijk, dat deze ,,nieuwe groep van tran-
`quilizers” voor verder klinisch gebruik ongeschikt
`zullen worden geacht.
`Een van de meest verrassende moderne toepassingen
`van borium vormt het gebruik ervan bij bestralings-
`therapie van hersentumoren. Bij proeven op muizen
`met experimenteel veroorzaakte hersentumoren is ge-
`bleken dat intraveneus gespoten borax sneller en in
`hogere concentratie in het tumorweefsel wordt opge-
`nomen dam in de omgeving (FARR c.s. 1954; LocKsLY
`en SWEET 1954). KRUGER (1955)
`toonde aan, dat
`zulks in nog sterkere mate het geval was bij borium-
`bevattende kleurstoffen, zoals Evans blue. Bij bestra-
`ling van borium- 1 0 met ,,lar1gzame” neutronen worden
`alfadeeltjes uitgezonden (KRUGER 194.0; ZAHL c.s.
`1940). De mogelijkheid is gegeven de tumoren op deze
`wijze zeer selectief met oc-stralen te behandelen. De
`eerste resultaten van de beschreven behandeling bij
`patiénten worden bemoedigend genoemd (FARR en
`medewerkers 1954, 1963).
`Van de voorkeur voor tumorweefsel heeft men ook
`
`gebruik gemaakt bij de toepassing van een gemerkte
`boriumverbinding (KBF4, kaliumfluoroboraat met
`
`CFAD V. Anacor, |PR201 5-01 776 ANACOR EX. 2044 - 3/23
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2044 - 3/23
`
`

`
`2262
`
`fluor-18), ter lokalisatie van ruimte-innemende hersen-
`processen (ASKENASY e.a. 1962; ENTZIAN e.a. 1964).
`
`Toepassing alx conserveermiddel
`
`Boorzuur en borax raakten, mede door hun smaak-
`loosheid, algemeen in gebruik als conserveermiddelen,
`vooral voor vlees- en visprodukten. Omstreeks 1900
`waren deze verbindingen de meest gebruikte conser-
`veermiddelen, en de hoeveelheden die men zo onge-
`merkt naar binnen kon krijgen, waren bepaald niet
`te verwaarlozen. In Rusland werd bijvoorbeeld voor
`de conservering van kaviaar een poeder gebruikt, dat
`was samengesteld uit 10 pct natriumsalicylaat, 20 pct
`keukenzout en 70 pct boorzuur. Ook in Amerika werd
`bij het inblikken van mais rijkelijk boorzuur toege-
`voegd. HARRINGTON (1904) heeft ons zelfs voorgere-
`kend dat men ten gevolge van het boorzuurgehalte
`van melk, boter en vlees, bij het nuttigen van een
`volgens hem niet overdreven overvloedige maaltijd,
`wel zeven gram boorzuur en borax tot zich kon nemen.
`Uit de publikaties op dit terrein blijkt dat er reeds
`voor 1900 een heftige polemiek gaande was tussen
`voor- en tegenstanders van het genoemde gebruik.
`Argumenten werden ontleend aan proeven op k0nij-
`nen, honden, varkens, paarden, kippen en ook op
`mensen. Aangezien doseringven en tijdsduur in de
`diverse proefopstellingen aanzienlijk verschilden, wer-
`den de meest tegenstrijdige uitspraken Voor het na-
`geslacht bewaard. Sommige onderzoekers beweerden
`dat doseringen van drie tot vijf gram per dag door de
`proefpersonen goed werden verdragen, anderen zagen
`vergiftigingsverschijnselen reeds bij dagelijkse toedie-
`ning van een halve gram. KOBERT (1906) vermeldde
`in zijn overzichtsartikel vele wetenswaardigheden over
`deze proefnemingen.
`HARRINGTON vermeldde veel bijzonderheden over
`het gebruik van borax en boorzuur
`bi_j het con-
`serveren van vlees-, vis- en zuivelwaren. Het blijkt,
`dat dit gebruik ook populair was wegens de verhoging
`van het vermogen om water vast te houden, bv. bij
`ingeblikte worstjes, die daardoor fris en ongerimpeld
`blijven. Men kan zich afvragen, in hoeverre dit effect
`een tekortschieten van de conserverende werking ca-
`moufleerde. Belangwekkend zijn in dit verband dc
`door HARRINGTON vermelde proeven van VON FoD0R.
`Deze besmette een dier met anthraxbacillen, doodde
`het dier 24 uur later, en behandelde een deel van het
`vlees met borax. Na enkele dagen ging de rest van
`het vlees rotten, maar het met borax behandelde ge-
`deelte behield een norrnaal uiterlijk, hoewel het enorm
`veel anthraxbacillen bevatte.
`
`De talrijke publikaties, waarin de nadruk werd ge-
`legd op de nadelige effecten die boriumverbindingen
`kunnen sorteren, hebben er tenslotte toe geleid, dat
`deze verbindingen in enkele landen, zoals Denemarken
`en het Verenigd Koninkrijk, als conserveringsmid-
`delen officieel in de ban werden gedaan. In Nederland
`is het gebruik van boorzuur in levensmiddelen alleen
`toegestaan bij ,,primaire” eiprodukten (tot maximaal
`11/2 pct). In West-Duitsland is het gebruik van boor-
`
`2
`
`17 DECEMBER 1966 NED. T. GENEESK. 110 NR. 5
`zuur toegelaten in garnalenconserven. In Frankrij
`mag boorzuur worden toegevoegd aan boerenboter 3
`00k tegen het gebruik bij andere produkten wordt geeng
`:
`bezwaar gemaakt, mits de concentratie beneden 1 pc ‘
`blijft, hoewel reeds in 1940 door de Académie National_
`de Médecine het gebruik van boorzuur ter conserve-L
`ring van boter met klem werd veroordeeld. In een‘
`recente mededeling in deze academie (GOUNELLE en‘ j
`ASTIER 1963) werd geschreven ,,Priorité 2‘:
`la santé‘;
`A‘,
`publique ou aux beurres malpropres? Le voeu 11,:
`en 1940 sur l’acide borique est resté sans eflet”.
`"4
`
`Boriumvergzftigingen
`Er is in de medische literatuur veel aandacht be-1
`
`steed aan vergiftiging door boriumverbindingen, me_
`name door boorzuur. Casuistische mededelingen ver,
`schenen reeds voor 1900, het eerste overzichtsartik, Z
`dateert van 1906 (KOBERT), het Incest recente we sq
`-
`in 1962 gepubliceerd. In het Iaatstgenoemde artik
`verzamelden VALDES-DAPENA en AREY 172 gevall _’
`waarvan 83 met dodelijke afloop. Al deze gevallen .1 ’
`tr0fl'en medisch gebruik van boorzuur. Een en and
`is voor vele auteurs aanleiding geweest, er met nadr «
`op te wijzen dat boorzuur een gevaarlijk vergif is «‘='
`allerminst het onschuldige middel, waarvoor het alg '
`meen sinds jaar en dag werd gehouden. Bij herhali ;
`werd erop aangedrongen, boorzuur uit de farmacop
`te schrappen.
`De Iaatste jaren zijn er ook mededelingen versche
`nen over Vergiftigingen ten gevolge van de ,,b0rancn”
`dit zijn nieuwe boriumverbindingen, die aan de brand
`stof voor auto’s, straalvliegtuigen en raketten word .
`toegevoegd (STOCK 1933). Ook het probleem van at
`mosferische verontreini in
`door industriéle toe .
`8
`P
`singen van diverse boriumverbindingen wordt tha
`nader bestudeerd.
`
`‘
`
`.
`
`.
`
`‘
`
`De boriumvergiftigingen vormen een onderwe :
`apart, ze zijn niet alleen nog steeds actueel door h
`huidige gebruik, maar illustreren historisch gezi
`tevens, hoe een algemeen aanvaard gebruik bijna a. '~
`is uit te roeien, zelfs wanneer achteraf de nadel
`groter blijken te zijn dan de vermeende voordelen. I
`het volgend nummer Van dit Tzjdschrzflf (VAN o..~
`DI]-HARTZEMA 1966) zal een uitvoerig overzicht wor_
`den gegeven van de literatuur met name over v
`giftiging door medisch gebruik van boorzuur.
`
`"
`
`-
`
`‘
`
`Antimicrobiéle eigensc/zappen
`
`Voor vele practici vormen blijkbaar de antimicr'
`biéle eigenschappen van boorzuur een belangrijk argui
`ment voor de toepassing. Uit een literatuuroverzic
`van NOVAK (1950) blijkt dat boorzuur pas in een c3"
`centratie van 0,2 :31 4. pct in Vitro bacteriostatisch wer.
`zaam is. Concentraties die op korte termijn bacterici
`werken,
`zijn wegens de beperkte op1osbaarhe'
`van boorzuur niet bereikbaar. Het is dan 00k -1.
`
`'
`—
`
`:
`
`:
`
`mogelijk gebleken, de antibacteriéle werking van :1 1
`zuur te vergelijken met die van fenol: een ,,fen
`coéfl-iciént” is niet vast te stellen. Aangenomen 1.
`worden dat deze geringer is dan éen.
`
`'
`
`CFAD V. Anacor, |PR201 5-01 776 ANACOR EX. 2044 - 4/23
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2044 - 4/23
`
`

`
`1 10 NR. 51
`'1‘. GENEESK.
`17 DECEMBER 1966 NED.
`De minieme antibacteriéle werking van boorzuur
`krijgt een extra accent, indien wij deze vergelijken met
`de werking van moderne antiseptica, zoals ch1oor-
`‘ hexidine en jodoforen. Deze verbindingen hebben een
`fenolcoefficiént van omstreeks duizend. Dat boorzuur
`
`een vergelijking met antibiotica in het geheel niet kan
`doorstaan, wordt gedemonstreerd door het feit, dat
`stoffen zoals penicilline G reeds bij concentraties van
`slechts 0,01 tot 0,1 ug/ml bacteriostatisch werken, en
`na enige uren bactericide.
`Tegénover deze niet geringe tekortkomingen van
`boorzuur als bacteriostaticum staan vrijwel geen voor-
`delen. Weliswaar is boorzuur in staat, in vitro ook bij
`schimmels groeiremming te veroorzaken, een effect,
`dat dc meeste antibiotica niet bezitten, maar ook voor
`‘ deze working blijken relatief hoge concentraties nood-
`, zakelijk te zijn. Laboratoriumonderzoek heeft aange-
`toond dat de werkzaamheid bij Virussen vrijwel te ver-
`waarlozen is.
`Een verder nadeel van boorzuur vormt het feit, dat
`er bij deze Verbinding nauwelijks enige dieptewerking
`kan zijn. Wij moeten immers bedenken, dat bij applica-
`tie op de huid een dergelijke werking slechts wordt
`vcrkregen bij concentraties, die tien- tot honderdmaal
`hoger liggen dan die, waarbij in vitro bacteriostatische
`effecten worden gezien. Wegens de beperkte oplos-
`baarheid van boorzuur in water — omstreeks 4 pro-
`cent— is er vrijwel geen penetratie van werkzame con-
`centraties in de huid mogelijk, evenmin als enig pre-
`ventief efl"ect.
`
`Tot de nadelen van boorzuur kan vervolgens worden
`gcrekend de omstandigheid dat concentraties, die een
`antimicrobiéle werking hebben,
`tevens toxisch zijn
`voor de leukocyten. NOVAK en TAYLOR hebben reeds
`in 1951 aangetoond dat bij concentraties van 2 pct en
`hoger de fagocytose van de leukocyten wordt geremd.
`In de jaren twintig heeft FLEMING er reeds nadruk-
`kelijk op gewezen dat een stof als antisepticum pas
`mogelijkheden tot praktische toepassing biedt, indien
`ze ter plaatse van de aandoening wel de bacterién aan-
`tast, maar niet de werking van de leukocyten schaadt.
`‘Hieruit Volgt, dat boorzuur niet kan gelden als speci-
`fiek antisepticum van enige betekenis. Men client hier-
`bij te bedenken, dat de stafylokokken — albus zowel
`als aureus — die hun natuurlijke zetel hebben in de
`‘ huid, volgens NOVAK zelfs door een verzadigde oplos-
`sing van boorzuur niet op korte termijn worden ge-
`dood. De conclusie luidt dan ook dat boorzuur in deze
`
`concentratie schadelijker is voor de weefsels dan voor
`de bacterién.
`
`Waarschijnlijk is er wel enige reden tot een minder
`pessimistische beoordeling ten aanzien van het ge-
`bruik van boorzuur in de oogheelkunde. In een andere
`publikatie braehten bovengenoemde auteurs verslag
`uit over proeven, verricht naar aanleiding van het
`wijdverbreide gebruik Van boorzuuroplossingen in de
`oogheelkunde. Gebleken is namelijk (NOVAK en
`TAYLOR 1951) dat boorzuur in concentraties van 0, 5
`pct tot 2 pct een bacteriostatische werking uitoefent
`op culturen van de voor het oog pyogene organismen.
`
`2263
`Bovendien werd nagegaan of deze werking door traan-
`vocht werd geremd. Dit bleek niet het geval te zijn,
`de verkregen resultaten wekten zelfs de indruk, dat
`traanvocht de antibacteriéle eigenschappen van boor-
`zuur in geringe mate versterkt, mogelijk door de aan-
`wezigheid van een enzym.
`Indien men de antimicrobiéle werking van boor-
`zuur overziet, kan de conclusie moeilijk anders luiden
`dan dat de toepassing van deze verbinding, wellicht
`met uitzondering van het gebruik in de oogheelkunde,
`geen perspectieven biedt. Met de vele thans beschik-
`bare, zeer werkzame en weinig toxische antimicrobiéle
`agentia kan boorzuur zich in geen enkel opzicht meten.
`
`Resorptie
`
`De mededelingen over ernstige vergiftigingsgevallen
`ten gevolge van boorzuurgebruik, niet alleen als ge-
`nees- maar ook als conserveermiddel, hebben ertoe
`geleid dat reeds aan het einde Van de vorige eeuw het
`vraagstuk van de resorptie in de belangstelling kwam
`te staan. Het is wel gebleken dat dit een buitengewoon
`moeilijk onderwerp vormt.
`De resultaten van de onderzoekingen blijken niet
`eensluidend te zijn. Als oorzaken hiervoor kunnen
`worden genoemd, dat de onderzoekers verschillende
`methoden hebben toegepast om het boriumgehalte in
`het biologisch materiaal te meten, dat de nauwkeurig-
`heid daarbij sterk uiteenloopt, en dat de proefopzet
`verschilt. Het is verwonderlijk dat er bij de menings-
`verschillen op dit terrein niet werd geattendeerd op
`het feit, dat vooral dc duur van de behandeling met
`boorzuur en de tijd die verloopt tussen de applicatie
`en het moment waarop bloed en urine worden afge-
`nomen, bepalend zijn voor de uitkomsten.
`
`Boorzuuroploxsing
`
`Er bestaat een duidelijk meningsverschil over de
`vraag of er wel of niet resorptie plaatsvindt van boor-
`zuur uit een verzadigde oplossing, wanneer deze op
`de intacte huid wordt aangebracht. Volgens OCHSNER
`(1911) zou binnen een uur een aantoonbare concen-
`tratie in de urine aanwezig zijn. Dezelfde resultaten
`werden verkregen door KAHLENBERG (1925) en door
`KAHLENBERG en BARWASSER (1928). Bij proefpersonen
`die voetbaden kregen, bestaande uit een verzadigde
`boorzuuroplossing, kon boorzuur binnen vijf minuten
`in de urine worden aangetoond. In de laatste serie
`experimenten was dit zelfs al binnen een minuut het
`geval. Andere onderzoekers, PFEIFFER e.a.
`(1945),
`GoLDBLooM en GoLDBLooM (1953) en DRAIZE en
`KELLEY (1959), konden echter geen resorptie door de
`intacte huid aantonen. Opgemerkt moet worden, dat
`het oplosmiddel van KAHLENBERG en waarschijnlijk
`ook van OCHSNER in tegenstelling tot dat van de
`andere onderzoekers dertig procent alcohol bevatte.
`Hierdoor zou de permeabiliteit Van de huid kunnen
`zijn veranderd.
`Er zijn ook dierproeven verricht om de resorptie
`na te gaan. MULINos e.a. (1953) vonden een verhoogde
`uitscheiding van boorzuur in de urine van konijnen
`
`CFAD V. Anacor, |PR201 5-01 776 ANACOR EX. 2044 - 5/23
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2044 - 5/23
`
`

`
`2264
`en honden na applicatie van verzadigde boorzuur-
`oplossingen op de intacte huid. FREIMUTH en FISHER
`(1958) gebruikten voor hun proeven konijnen. Zij
`konden zowel in het bloed als in de urine verhoogde
`concentraties boorzuur aantonen. Ook borax in water
`
`opgelost bleek te kunnen worden geresorbeerd, dit
`laatste in tegenstelling tot de uitkomsten van KAHLEN-
`BERG, die wel resorptie van boorzuur, maar niet van
`boorzouten door de intacte mensenhuid had kunnen
`
`vaststellen. Volgens FREIMUTH en FISHER zou de mate
`van resorptie ook afhankelijk zijn van de pa: bij een
`pa van 9 werd minder boorzuur geresorbeerd dan
`bij een lagere pg; de uitkomsten van MULIN0s wijzen
`echter in tegengestelde richting. Volgens DRAIZE en
`KELLEY (1959), die eveneens hun proeven op konijnen
`verrichtten en boriumbepalingen deden in de urine,
`vormde de intacte huid echter een uitstekende barriere:
`
`de boriumconcentraties in de urine waren nauwelijks
`verhoogd. Een definitieve uitspraak of de intacte huid
`wel ofniet boorzuur uit waterige oplossingen resorbeert,
`is dus niet te geven. Volgens de laatstgenoemde onder-
`zoekers vond er echter wel degclijk resorptie plaats
`wanneer de konij nehuid was beschadigd : hoe ingrijpen-
`der de beschadiging was, des te hoger waren de borium—
`concentraties die in de urine werden aangetroffen.
`PFEIFFER e.a.
`(1945) spoelden gedurende drie uur
`de buikholte Van honden met een 5 pct boorzuur-
`oplossing. Per minuut werd 5 ml doorgespceld, en elk
`uur werd onderzocht hoeveel boorzuur zich nog in
`de gebruikte vloeistof bevond. De resorptie bleek niet
`minder dan 75 tot 90 procent te bedragen, en de ge-
`middelde boorzuurconcentraties in hersenen, lever en
`vetweefsel van deze honden bleken hoger te zijn dan
`2 mg per gram. Deze uitkomsten spreken voor zichzelf.
`
`Boorzuurzalf
`
`De gangbare boorzalf bevat 10 pct boorzuur. Vol-
`gens PFEIFFER en medewerkers (1945) zou applicatie
`hiervan gedurende 6 uur op de intacte mensenhuid
`geen meetbare boriumconcentraties in de urine ver-
`oorzaken. De behandelde oppervlakte besloeg het
`gehele bovenlichaam, en de urine werd gecontroleerd
`gedurende 24 uur na applicatie. Proeven op de in-
`tacte konijnehuid gaven dezelfde resultatenz de boor-
`zuurconcentraties verschilden niet van elkander véor
`
`en na applicatie van de boorzalf. Slechts wanneer de
`huid ernstig was beschadigd, vond er resorptie plaats;
`deze was bij de zalf naar verhouding echter geringer
`dan bij de verzadigde oplossing in water (DRAIZE en
`KELLEY 1959). PFEIFFER c.s. (1945) behandelde kunst-
`matig veroorzaakte brandwonden van ongeveer 13 cm?
`bij drie honden gedurende een periode Van vier weken
`dagelijks met 50 gram boorzalf. Er vond een duidelijke
`resorptie plaats. Na beéindiging van de behandeling
`kon er nog gedurende drie dagen boorzuur in de urine
`worden aangetoond. Bij autopsie bleken de boorzuur-
`concentraties in de hersenen bij
`twee van de drie
`honden boven de 2 mg per gram te liggen. Bij applica-
`tie van boorzalf op een beschadigde huid moet dus
`wel degclijk rekening worden gehouden met resorptie.
`
`4
`
`17 DECEMBER 1966 NED. T. GENEESK. 110 NR.
`_
`Boorzuurpoeder
`Gezien het relatief grote aantal zuigelingen die n_
`behandeling van luiereczeem met zuiver boorzu f
`poeder zijn gestorven, en omdat zich in bijna .
`‘
`babypoeders minstens 5 pct boorzuur bevindt, zijn «'4
`Vrij Veel onderzoekingen gedaan naar de mogelijkh"
`Van resorptie van boorzuur uit dergelijke strooip
`ders. MULIN0s en medewerkers (1953) onderzocht
`de urines van zes zuigelingen op boorzuur, nadat ;.
`durende een dag de normale routine was gevolgd yr’ .
`het bepoederen bij
`iedere luierwisseling met 5 1 7
`boorzuurpoeder. Twee van de zuigelingen hadden er
`intacte huid. Gedurende de daarop volgende 48 u I
`kon geen boorzuur in hun urine worden aangetoon
`Dit was wel het geval bij drie van de vier zuigeling ..
`die aan luiereczeem leden. Bij de zuigeling met de ;-
`ringste afwijkingen kon geen boorzuur in de
`'_
`worden aangetoond.
`.
`DUCEY en BROOKE WILLIAMS (1953)
`rekenden s‘
`dat, wanneer bij een luierwisseling 5 gram van -.;
`5 pct boorzuur bevattende strooipoeder wordt ;-.
`bruikt en er tien luierwisselingen per dag plaatsvind -
`dagelijks 2, 5 gram boorzuur wordt geappliceerd, '_
`hoeveelheid, die bij een dagelijkse urineproduktie .I_ V
`600 tot 1000 ml geheel opgelost kan worden. Indi
`de huid beschadigd is, zou volgens hen gemakkelf
`een toxische eoncentratie in het bloed (50 y.g/ :1
`kunnen worden bereikt.
`1’
`Waarschijnlijk als reactie op dit artikel Verschen
`al spoedig daarna drie publikaties over het gebr
`Van 5 pct boorzuurstrooipoeder bij kinderen met ‘ I
`zonder luiereczeem. Z0 Verrichtten VIGNEC en EL
`
`(1954) boriumbepalingen in bloed en urine bij 13
`deren, bij wie gedurende een maand bij de huidv
`zorging alleen water en zeep waren gebruikt en gay
`strooipoeder. Dergelijke bepalingen werden ook
`richt bij een groep kinderen, bij wie gedurende e
`maand bij elke luierwisseling een afgepaste hocve
`heid van een 5 pct boorzuurpoeder was gebruikt, t
`wijl bij 17 op dezelfde wijze behandelde baby’s 1.’
`riumbepalingen alleen in het bloed geschieddcn.
`:\
`alle kinderen was de huid intact. De boriumconce
`
`traties in bloed en urine bleken bij de verschillen
`groepen gelijk te zijn. Vervolgens werden dergelijf
`bepalingen verricht bij kinderen met licht tot ma.
`eczeem, ontstaan gedurende het verloop van dit ond '-
`zoek. Ook bij deze kinderen bleken de boriumconcc
`traties niet af te wijken Van de normale waarde
`Boriumconcentraties in de urine werden niet vermcl
`_]oHNsT0NE e.a.
`(1955) verrichtten wekelijkse u
`riumbepalingen bij acht kinderen, die gedurende
`weken alleen met water en zeep werden Verzor
`waarna gedurende een zelfde periode bij iedere lui ’
`wisseling een twee maal zo grote dosis als gebruikeli
`werd geappliceerd van een 5 pct boorzuurpoed
`Gedurende de twee perioden werden geen verschill
`waargenomen in de boriumconcentraties van u '9
`en bloed.
`5
`
`I
`
`.~
`
`FISHER e.a. (1955) deden proeven bij 60 achterlij ; d
`kinderen in leeftijd variérend van vijf maanden e
`
`CFAD V. Anacor, |PR201 5-01 776 ANACOR EX. 2044 - 6/23
`
`CFAD v. Anacor, IPR2015-01776 ANACOR EX. 2044 - 6/23
`
`

`
`1 10 NR. 51
`17 DECEMBER 1966 NED. T. GENEESK.
`zeven jaar. Het gemiddeld maandelijks gebruik be-
`droeg 168 gram van een 5 pct boorzuurpoeder. Gedu-
`rcnde een jaar werd om de twee maanden het borium-
`gehalte van het bloed bepaald. Dit bleek niet hoger te
`zijn dan in de controleperiode. Merkwaardig is, dat
`niet werd vermeld of gedurende de poedervrije pe-
`riode, de babyhuid er slechter aan toe raakte, zodat
`men hieruit ook zou kunnen concluderen, of al dat
`gepoeder alleen belanrijk is voor de handel, of ook
`voor dévhuidl
`Proeven op de intacte konijnehuid verschaften de
`volgende gegevens. Een acht uur durende applicatie
`van een papje van vijf pct boorzuurpoeder of calcium-
`metaboraatpoeder veroorzaakte geen verhoogde boor-
`zuurconcentratie in het bloed (FREIMUTH en FISHER
`1958). DRAIZE en KELLEY (1959) vonden geen ver-
`hoogde waarden in de urine van konijnen na applicatie
`‘ van 5 en 10 pct boorzuurpoeder, ook niet na applicatie
`( van zuiver boorzuurpoeder, indien de huid intact was.
`Weer werd gevonden dat de boorzuurconcentraties
`duidelijk verhoogd waren, wanneer de huid bescha-
`digd was. Hoe ernstiger de beschadiging was, des te
`hoger waren de gevonden concentraties.
`De conclusie kan dus luiden, dat na behandeling
`met boorzuurpoeder, in welke concentratie dan ook,
`wanneer het een intacte huid betrof, geen Verhoogde
`concentraties in bloed of urine werden gevonden.
`Door een aantal van bovengenoemde onderzoekers
`rwordt er dan ook op gewezen, dat er in de literatuur
`igeen enkel geval van vergiftiging bekend is na behan-
`‘ deling Van een intacte huid met 5 pct boorzuurpoeder.
`Is de huid echter beschadigd, dan moet men wel
`degelijk rekening houden met de mogelijkheid van
`resorptie. In welke mate dit geschiedt, is afhankelijk
`van de concentratie van het boorzuur in de gebruikte
`strooipoeder, van de grootte van het resorberende
`oppervlak, en Van de duur van de toediening. Verder
`vormt een belangrijk punt, hoeveel oplosmiddel, dus
`hocveel wondvocht of urine, aanwezig is. Uit de proc-
`1 ven is namelijk gebleken, dat er geen duidelijk verschil
`} bestaat tussen de resorptie van boorzuur uit water en
`die uit urine.
`Een aantal van bovengenoemde auteurs meent dat
`5pct boorzuurstrooipoeder, waarin talk over het alge-
`meen het hoofdbestanddeel vormt, onschadelijk zou
`‘zijn door het ontstaan van een vrijwel onoplosbaar
`boorzout, het calciummetaboraat. Dit zou ontstaan
`doordat boorzuur, wanneer de talk vochtig wordt,
`reageert met de sporen calciumoxyde die zich altijd
`wel in de talk zouden bevinden. Zoals uit het voor-
`i gaande is gebleken, wordt uit een dergelijk papje geen
`boorzuur door de intacte konijnehuid opgenomen.
`Dat men het nog steeds noodzakelijk vindt, de nadruk
`op deze