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`(cid:215)˝˝(cid:210) (cid:240)(cid:240)Œº(cid:243)ØØ(cid:236)(cid:237)
`‚‹‹(cid:176)(cid:230)ææ…¤(cid:242)…–•(cid:242)–fi„æ(cid:239)(cid:240)(cid:242)(cid:239)(cid:240)(cid:239)Œæ(cid:222)(cid:231)ØŁ(cid:243)(cid:240)(cid:243)(cid:239)(cid:238)(cid:243)(cid:237)(cid:231)Œ(cid:236)(cid:231)(cid:238)(cid:243)(cid:238)(cid:242)(cid:240)(cid:240)(cid:240)(cid:240)(cid:231)(cid:243)Œ
`
`(cid:253) (cid:238)(cid:240)(cid:239)(cid:238) (cid:219)·›»“•»fi (cid:215)†‰(cid:242)
`(cid:223)·· fi•„‚‹› fi»›»fi“»…(cid:242)
`
`(cid:239)(cid:238)(cid:237)
`
`BMS 2003
`CFAD v. BMS
`IPR2015-01723
`
`

`
`124
`
`Donald J.P. Pinto et al.
`
`0
`
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`
`N
`
`0
`
`1
`(cid:220)–†¿·… (cid:214)(cid:242)—(cid:242) —•†‹– »‹ ¿·(cid:242)
`
`0Me
`
`Figure 9.1 Eliquism (Apixaban).
`
`(cid:239)(cid:238)(cid:236)
`
`diseases involve multiple, complex mechanisms, a common component ofthe
`
`end stage of these diseases is thrombosis. Safe and effective antithrombotic
`(cid:239)
`drugs are therefore critical to effective treatment of cardiovascular diseases.
`
`(cid:218)•„«fi» (cid:231)(cid:242)(cid:239) (cid:219)·•fl«•›
`
`Paradoxically, many patients who are at the highest risk for thromboembolic
`ł(cid:223)(cid:176)•¤¿(cid:190)¿†(cid:247)(cid:242)
`diseases, including the very elderly, are often less likely to be taking highly
`
`effective antithrombotic drugs due to risk of bleeding. Due to the large
`
`remaining unmet medical need, there has been intense activity to develop
`…•›»¿›»› •†“–·“» ‡«·‹•(cid:176)·»(cid:244) ‰–‡(cid:176)·»¤ ‡»‰‚¿†•›‡›(cid:244) ¿ ‰–‡‡–† ‰–‡(cid:176)–†»†‹ –” ‹‚»
`new antithrombotic therapies with improved eflicacy and safety. In recent
`»†… ›‹¿„» –” ‹‚»›» …•›»¿›»› •› ‹‚fi–‡(cid:190)–›•›(cid:242) ˝¿”» ¿†… »””»‰‹•“» ¿†‹•‹‚fi–‡(cid:190)–‹•‰
`years, the strategy of targeting coagulation factor Xa (FXa) has received sub-
`…fi«„› ¿fi» ‹‚»fi»”–fi» ‰fi•‹•‰¿· ‹– »””»‰‹•“» ‹fi»¿‹‡»†‹ –” ‰¿fi…•–“¿›‰«·¿fi …•›»¿›»›(cid:242)
`stantial clinical validation. EliquisTM (Apixaban 1, Fig. 9.1) is one of the first
`—¿fi¿…–¤•‰¿··§(cid:244) ‡¿†§ (cid:176)¿‹•»†‹› '‚– ¿fi» ¿‹ ‹‚» ‚•„‚»›‹ fi•›(cid:181) ”–fi ‹‚fi–‡(cid:190)–»‡(cid:190)–·•‰
`compounds acting by this mechanism to complete late—stage clinical studies
`…•›»¿›»›(cid:244) •†‰·«…•†„ ‹‚» “»fi§ »·…»fi·§(cid:244) ¿fi» –”‹»† ·»›› ·•(cid:181)»·§ ‹– (cid:190)» ‹¿(cid:181)•†„ ‚•„‚·§
`and enter clinical practice. Along with other novel oral anticoagulants, it is
`»””»‰‹•“» ¿†‹•‹‚fi–‡(cid:190)–‹•‰ …fi«„› …«» ‹– fi•›(cid:181) –” (cid:190)·»»…•†„(cid:242) (cid:220)«» ‹– ‹‚» ·¿fi„»
`poised to usher in a new era of antithrombotic therapy.
`fi»‡¿•†•†„ «†‡»‹ ‡»…•‰¿· †»»…(cid:244) ‹‚»fi» ‚¿› (cid:190)»»† •†‹»†›» ¿‰‹•“•‹§ ‹– …»“»·–(cid:176)
`
`†»' ¿†‹•‹‚fi–‡(cid:190)–‹•‰ ‹‚»fi¿(cid:176)•»› '•‹‚ •‡(cid:176)fi–“»… »””•‰¿‰§ ¿†… ›¿”»‹§(cid:242) (cid:215)† fi»‰»†‹
`§»¿fi›(cid:244) ‹‚» ›‹fi¿‹»„§ –” ‹¿fi„»‹•†„ ‰–¿„«·¿‹•–† ”¿‰‹–fi ¨¿ ł(cid:218)¨¿(cid:247) ‚¿› fi»‰»•“»… ›«(cid:190)(cid:243)
`2. RATIONALE FOR TARGETING FXa
`›‹¿†‹•¿· ‰·•†•‰¿· “¿·•…¿‹•–†(cid:242) (cid:219)·•fl«•›
`ł(cid:223)(cid:176)•¤¿(cid:190)¿† (cid:239)(cid:244) (cid:218)•„(cid:242) (cid:231)(cid:242)(cid:239)(cid:247) •› –†» –” ‹‚» ”•fi›‹
`Vitamin K antagonists (VKAs), such as warfarin, are no longer the only
`‰–‡(cid:176)–«†…› ¿‰‹•†„ (cid:190)§ ‹‚•› ‡»‰‚¿†•›‡ ‹– ‰–‡(cid:176)·»‹» ·¿‹»(cid:243)›‹¿„» ‰·•†•‰¿· ›‹«…•»›
`available oral anticoagulants. Direct thrombin inhibitors, such as dabigatran
`¿†… »†‹»fi ‰·•†•‰¿· (cid:176)fi¿‰‹•‰»(cid:242) (cid:223)·–†„ '•‹‚ –‹‚»fi †–“»· –fi¿· ¿†‹•‰–¿„«·¿†‹›(cid:244) •‹ •›
`etexilate, and FXa inhibitors, such as rivaroxaban and apixaban, have been
`(cid:176)–•›»… ‹– «›‚»fi •† ¿ †»' »fi¿ –” ¿†‹•‹‚fi–‡(cid:190)–‹•‰ ‹‚»fi¿(cid:176)§(cid:242)
`developed and shown to be effective oral anticoagulants.1_4 To date, there is
`no direct clinical evidence favoring one target over the other. However,
`
`there is some theoretical and preclinical evidence to support that the FXa
`(cid:238)(cid:242) ˛(cid:223)(cid:204)(cid:215)(cid:209)(cid:210)(cid:223)(cid:212)(cid:219) (cid:218)(cid:209)˛ (cid:204)(cid:223)˛(cid:217)(cid:219)(cid:204)(cid:215)(cid:210)(cid:217) (cid:218)¨¿
`mechanism may positively differentiate from thrombin as a preferred
`˚•‹¿‡•† (cid:213) ¿†‹¿„–†•›‹› ł˚(cid:213)(cid:223)›(cid:247)(cid:244) ›«‰‚ ¿› '¿fi”¿fi•†(cid:244) ¿fi» †– ·–†„»fi ‹‚» –†·§
`antithrombotic target.
`¿“¿•·¿(cid:190)·» –fi¿· ¿†‹•‰–¿„«·¿†‹›(cid:242) (cid:220)•fi»‰‹ ‹‚fi–‡(cid:190)•† •†‚•(cid:190)•‹–fi›(cid:244) ›«‰‚ ¿› …¿(cid:190)•„¿‹fi¿†
`First, as blood coagulation involves sequential steps of activation and am-
`»‹»¤•·¿‹»(cid:244) ¿†… (cid:218)¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi›(cid:244) ›«‰‚ ¿› fi•“¿fi–¤¿(cid:190)¿† ¿†… ¿(cid:176)•¤¿(cid:190)¿†(cid:244) ‚¿“» (cid:190)»»†
`plification of coagulation proteins, generation of one molecule of FXa results
`…»“»·–(cid:176)»… ¿†… ›‚–'† ‹– (cid:190)» »””»‰‹•“» –fi¿· ¿†‹•‰–¿„«·¿†‹›(cid:242) (cid:204)– …¿‹»(cid:244) ‹‚»fi» •›
`in the production of hundreds of thrombin molecules.2 In theory, therefore,
`†– …•fi»‰‹ ‰·•†•‰¿· »“•…»†‰» ”¿“–fi•†„ –†» ‹¿fi„»‹ –“»fi ‹‚» –‹‚»fi(cid:242) (cid:216)–'»“»fi(cid:244)
`inhibition of FXa may be more efficient in reducing fibrin formation than
`‹‚»fi» •› ›–‡» ‹‚»–fi»‹•‰¿· ¿†… (cid:176)fi»‰·•†•‰¿· »“•…»†‰» ‹– ›«(cid:176)(cid:176)–fi‹ ‹‚¿‹ ‹‚» (cid:218)¨¿
`direct inhibition of thrombin activity. This principle is consistent with an
`‡»‰‚¿†•›‡ ‡¿§ (cid:176)–›•‹•“»·§ …•””»fi»†‹•¿‹» ”fi–‡ ‹‚fi–‡(cid:190)•† ¿› ¿ (cid:176)fi»”»fifi»…
`¿†‹•‹‚fi–‡(cid:190)–‹•‰ ‹¿fi„»‹(cid:242)
`(cid:218)•fi›‹(cid:244) ¿› (cid:190)·––… ‰–¿„«·¿‹•–† •†“–·“»› ›»fl«»†‹•¿· ›‹»(cid:176)› –” ¿‰‹•“¿‹•–† ¿†… ¿‡(cid:243)
`(cid:176)·•”•‰¿‹•–† –” ‰–¿„«·¿‹•–† (cid:176)fi–‹»•†›(cid:244) „»†»fi¿‹•–† –” –†» ‡–·»‰«·» –” (cid:218)¨¿ fi»›«·‹›
`•† ‹‚» (cid:176)fi–…«‰‹•–† –” ‚«†…fi»…› –” ‹‚fi–‡(cid:190)•† ‡–·»‰«·»›(cid:242) (cid:215)† ‹‚»–fi§(cid:244) ‹‚»fi»”–fi»(cid:244)
`•†‚•(cid:190)•‹•–† –” (cid:218)¨¿ ‡¿§ (cid:190)» ‡–fi» »””•‰•»†‹ •† fi»…«‰•†„ ”•(cid:190)fi•† ”–fi‡¿‹•–† ‹‚¿†
`…•fi»‰‹ •†‚•(cid:190)•‹•–† –” ‹‚fi–‡(cid:190)•† ¿‰‹•“•‹§(cid:242) (cid:204)‚•› (cid:176)fi•†‰•(cid:176)·» •› ‰–†›•›‹»†‹ '•‹‚ ¿†
`
`

`
`Eliquiswz A Potent and Selective Inhibitor of Coagulation Factor Xa
`
`125
`
`in vitro observation that inhibition of FXa produced a more eflfective sustained
`
`reduction of thrombus—associated procoagulant activity than inhibition of
`thrombin activity.3 Second, inhibition of FXa is not thought to aflfect existing
`levels ofthrombin and its activity. In addition, reversible FXa inhibitors might
`
`(cid:219)·•fl«•›
`
`not completely suppress the production of thrombin. These small amounts of
`(cid:239)(cid:238)º
`(cid:230) (cid:223) —–‹»†‹ ¿†… ˝»·»‰‹•“» (cid:215)†‚•(cid:190)•‹–fi –” (cid:221)–¿„«·¿‹•–† (cid:218)¿‰‹–fi ¨¿
`thrombin might be enough to activate high—aflinity platelet thrombin recep-
`
`tors to preserve hemostasis. Early work from several laboratories provided ex-
`•† “•‹fi– –(cid:190)›»fi“¿‹•–† ‹‚¿‹ •†‚•(cid:190)•‹•–† –” (cid:218)¨¿ (cid:176)fi–…«‰»… ¿ ‡–fi» »””»‰‹•“» ›«›‹¿•†»…
`perimental evidence from animal studies suggesting that the antithrombotic
`fi»…«‰‹•–† –” ‹‚fi–‡(cid:190)«›(cid:243)¿››–‰•¿‹»… (cid:176)fi–‰–¿„«·¿†‹ ¿‰‹•“•‹§ ‹‚¿† •†‚•(cid:190)•‹•–† –”
`eflicacy of FXa inhibitors is accompanied by a lower risk of bleeding when
`‹‚fi–‡(cid:190)•† ¿‰‹•“•‹§(cid:242) ˝»‰–†…(cid:244) •†‚•(cid:190)•‹•–† –” (cid:218)¨¿ •› †–‹ ‹‚–«„‚‹ ‹– ¿””»‰‹ »¤•›‹•†„
`compared with thrombin inhibitors.4_8 In summary, inhibition of FXa may
`·»“»·› –” ‹‚fi–‡(cid:190)•† ¿†… •‹› ¿‰‹•“•‹§(cid:242) (cid:215)† ¿……•‹•–†(cid:244) fi»“»fi›•(cid:190)·» (cid:218)¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi› ‡•„‚‹
`represent an attractive approach compared with thrombin inhibition for
`†–‹ ‰–‡(cid:176)·»‹»·§ ›«(cid:176)(cid:176)fi»›› ‹‚» (cid:176)fi–…«‰‹•–† –” ‹‚fi–‡(cid:190)•†(cid:242) (cid:204)‚»›» ›‡¿·· ¿‡–«†‹› –”
`effective and safe antithrombotic therapy. However, head—to—head clinical
`‹‚fi–‡(cid:190)•† ‡•„‚‹ (cid:190)» »†–«„‚ ‹– ¿‰‹•“¿‹» ‚•„‚(cid:243)¿””•†•‹§ (cid:176)·¿‹»·»‹ ‹‚fi–‡(cid:190)•† fi»‰»(cid:176)(cid:243)
`studies to validate this hypothesis have not been performed.
`‹–fi› ‹– (cid:176)fi»›»fi“» ‚»‡–›‹¿›•›(cid:242) (cid:219)¿fi·§ '–fi(cid:181) ”fi–‡ ›»“»fi¿· ·¿(cid:190)–fi¿‹–fi•»› (cid:176)fi–“•…»… »¤(cid:243)
`
`(cid:176)»fi•‡»†‹¿· »“•…»†‰» ”fi–‡ ¿†•‡¿· ›‹«…•»› ›«„„»›‹•†„ ‹‚¿‹ ‹‚» ¿†‹•‹‚fi–‡(cid:190)–‹•‰
`3. MEDICINAL CHEMISTRY EFFORTS CULMINATING
`»””•‰¿‰§ –” (cid:218)¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi› •› ¿‰‰–‡(cid:176)¿†•»… (cid:190)§ ¿ ·–'»fi fi•›(cid:181) –” (cid:190)·»»…•†„ '‚»†
`IN APIXABAN
`‰–‡(cid:176)¿fi»… '•‹‚ ‹‚fi–‡(cid:190)•† •†‚•(cid:190)•‹–fi›(cid:242)
`(cid:215)† ›«‡‡¿fi§(cid:244) •†‚•(cid:190)•‹•–† –” (cid:218)¨¿ ‡¿§
`fi»(cid:176)fi»›»†‹ ¿† ¿‹‹fi¿‰‹•“» ¿(cid:176)(cid:176)fi–¿‰‚ ‰–‡(cid:176)¿fi»… '•‹‚ ‹‚fi–‡(cid:190)•† •†‚•(cid:190)•‹•–† ”–fi
`3.1. Factor Xa program objectives
`»””»‰‹•“» ¿†… ›¿”» ¿†‹•‹‚fi–‡(cid:190)–‹•‰ ‹‚»fi¿(cid:176)§(cid:242) (cid:216)–'»“»fi(cid:244) ‚»¿…(cid:243)‹–(cid:243)‚»¿… ‰·•†•‰¿·
`As we believed that Factor Xa had the hallmarks of a target that would pos-
`›‹«…•»› ‹– “¿·•…¿‹» ‹‚•› ‚§(cid:176)–‹‚»›•› ‚¿“» †–‹ (cid:190)»»† (cid:176)»fi”–fi‡»…(cid:242)
`itively diflferentiate from anticoagulant standard of care, our discovery
`
`objective was to continuously deliver compounds until an optimal com-
`(cid:237)(cid:242) (cid:211)(cid:219)(cid:220)(cid:215)(cid:221)(cid:215)(cid:210)(cid:223)(cid:212) (cid:221)(cid:216)(cid:219)(cid:211)(cid:215)˝(cid:204)˛˙ (cid:219)(cid:218)(cid:218)(cid:209)˛(cid:204)˝ (cid:221)¸(cid:212)(cid:211)(cid:215)(cid:210)(cid:223)(cid:204)(cid:215)(cid:210)(cid:217)
`pound was in full development. This was driven by our strong belief that
`(cid:215)(cid:210) (cid:223)—(cid:215)¨(cid:223)(cid:222)(cid:223)(cid:210)
`a high—quality factor Xa inhibitor would be transformational. The objective
`
`was to optimize for the right balance of eflicacy and safety. The goal of the
`(cid:237)(cid:242)(cid:239)(cid:242) (cid:218)¿‰‹–fi ¨¿ (cid:176)fi–„fi¿‡ –(cid:190)¶»‰‹•“»›
`program was to identify potent, highly selective noncovalent FXa inhibitors
`(cid:223)› '» (cid:190)»·•»“»… ‹‚¿‹ (cid:218)¿‰‹–fi ¨¿ ‚¿… ‹‚» ‚¿··‡¿fi(cid:181)› –” ¿ ‹¿fi„»‹ ‹‚¿‹ '–«·… (cid:176)–›(cid:243)
`with good oral bioavailability (> 20%) and a half—life suitable for either twice
`•‹•“»·§ …•””»fi»†‹•¿‹» ”fi–‡ ¿†‹•‰–¿„«·¿†‹ ›‹¿†…¿fi… –” ‰¿fi»(cid:244) –«fi …•›‰–“»fi§
`daily (BID) or once daily (QD) dosing with low peak/trough to minimize
`–(cid:190)¶»‰‹•“» '¿› ‹– ‰–†‹•†«–«›·§ …»·•“»fi ‰–‡(cid:176)–«†…› «†‹•· ¿† –(cid:176)‹•‡¿· ‰–‡(cid:243)
`the potential for bleeding liabilities. In vivo, the compounds were required to
`(cid:176)–«†… '¿› •† ”«·· …»“»·–(cid:176)‡»†‹(cid:242) (cid:204)‚•› '¿› …fi•“»† (cid:190)§ –«fi ›‹fi–†„ (cid:190)»·•»” ‹‚¿‹
`demonstrate eflicacy in preclinical thrombosis models. The ideal candidate
`¿ ‚•„‚(cid:243)fl«¿·•‹§ ”¿‰‹–fi ¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi '–«·… (cid:190)» ‹fi¿†›”–fi‡¿‹•–†¿·(cid:242) (cid:204)‚» –(cid:190)¶»‰‹•“»
`would also not have drug—drug or food interactions, particularly given that
`'¿› ‹– –(cid:176)‹•‡•ƒ» ”–fi ‹‚» fi•„‚‹ (cid:190)¿·¿†‰» –” »””•‰¿‰§ ¿†… ›¿”»‹§(cid:242) (cid:204)‚» „–¿· –” ‹‚»
`these are issues with warfarin.
`(cid:176)fi–„fi¿‡ '¿› ‹– •…»†‹•”§ (cid:176)–‹»†‹(cid:244) ‚•„‚·§ ›»·»‰‹•“» †–†‰–“¿·»†‹ (cid:218)¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi›
`'•‹‚ „––… –fi¿· (cid:190)•–¿“¿•·¿(cid:190)•·•‹§ ł(cid:226) (cid:238)(cid:240)ß(cid:247) ¿†… ¿ ‚¿·”(cid:243)·•”» ›«•‹¿(cid:190)·» ”–fi »•‹‚»fi ‹'•‰»
`3.2. Early preclinical leads
`…¿•·§ ł(cid:222)(cid:215)(cid:220)(cid:247) –fi –†‰» …¿•·§ łˇ(cid:220)(cid:247) …–›•†„ '•‹‚ ·–' (cid:176)»¿(cid:181)æ‹fi–«„‚ ‹– ‡•†•‡•ƒ»
`When the medicinal chemistry program began in the mid—1990s, the only
`‹‚» (cid:176)–‹»†‹•¿· ”–fi (cid:190)·»»…•†„ ·•¿(cid:190)•·•‹•»›(cid:242) (cid:215)† “•“–(cid:244) ‹‚» ‰–‡(cid:176)–«†…› '»fi» fi»fl«•fi»… ‹–
`published FXa inhibitors were dibasic compounds which were not orally
`¼»³±²­¬®¿¬» »ºº·½¿½§ ·² °®»½´·²·½¿´ ¬¸®±³¾±­·­ ³±¼»´­ò ̸» ·¼»¿´ ½¿²¼·¼¿¬»
`bioavailable (Fig. 9.2) such as 2 (DABE), 3 (BABCH), and 4 (DX—9065a)
`©±«´¼ ¿´­± ²±¬ ¸¿ª» ¼®«¹Š¼®«¹ ±® º±±¼ ·²¬»®¿½¬·±²­ô °¿®¬·½«´¿®´§ ¹·ª»² ¬¸¿¬
`(K,-=570,
`13, and 41 nM,
`respectively).9_11 The potency of these
`¬¸»­» ¿®» ·­­«»­ ©·¬¸ ©¿®º¿®·²ò
`compounds resulted from a strong interaction between the amidine of
`
`(cid:237)(cid:242)(cid:238)(cid:242) (cid:219)¿fi·§ (cid:176)fi»‰·•†•‰¿· ·»¿…›
`
`(cid:201)‚»† ‹‚» ‡»…•‰•†¿· ‰‚»‡•›‹fi§ (cid:176)fi–„fi¿‡ (cid:190)»„¿† •† ‹‚» ‡•…(cid:243)(cid:239)(cid:231)(cid:231)(cid:240)›(cid:244) ‹‚» –†·§
`(cid:176)«(cid:190)·•›‚»… (cid:218)¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi› '»fi» …•(cid:190)¿›•‰ ‰–‡(cid:176)–«†…› '‚•‰‚ '»fi» †–‹ –fi¿··§
`(cid:190)•–¿“¿•·¿(cid:190)·» ł(cid:218)•„(cid:242) (cid:231)(cid:242)(cid:238)(cid:247) ›«‰‚ ¿› (cid:238) ł(cid:220)(cid:223)(cid:222)(cid:219)(cid:247)(cid:244) (cid:237) ł(cid:222)(cid:223)(cid:222)(cid:221)(cid:216)(cid:247)(cid:244) ¿†… (cid:236) ł(cid:220)¨(cid:243)(cid:231)(cid:240)Œº¿(cid:247)
`fi»›(cid:176)»‰‹•“»·§(cid:247)(cid:242)
`(cid:204)‚» (cid:176)–‹»†‰§ –”
`‹‚»›»
`ł(cid:213) d ºØ(cid:240)(cid:244) (cid:239)(cid:237)(cid:244) ¿†… (cid:236)(cid:239) †(cid:211)(cid:244)
`‰–‡(cid:176)–«†…› fi»›«·‹»… ”fi–‡ ¿ ›‹fi–†„ •†‹»fi¿‰‹•–† (cid:190)»‹'»»† ‹‚» ¿‡•…•†» –”
`
`

`
`126
`
`Donald J.P. Pinto et al.
`
`the inhibitor with the S1 Asp189 residue, and a 1c—cation interaction
`
`between the hydrophobic residues in the S4 subsite and the remaining
`basic functionality.10
`At the genesis of our program, homology models and the X—ray coor-
`
`(cid:239)(cid:238)Œ
`
`dinates for the FXa dimer were used extensively to design a number of
`(cid:220)–†¿·… (cid:214)(cid:242)—(cid:242) —•†‹– »‹ ¿·(cid:242)
`dibasic FXa inhibitors.12’13 An initially designed compound, ketone 5,
`though a weak inhibitor of FXa (K,-= 5100 nM) was rapidly improved to
`‹‚» •†‚•(cid:190)•‹–fi '•‹‚ ‹‚» ˝(cid:239) (cid:223)›(cid:176)(cid:239)Ł(cid:231) fi»›•…«»(cid:244) ¿†… ¿ (cid:176)(cid:243)‰¿‹•–† •†‹»fi¿‰‹•–†
`6 (K,-=34 nM), by the introduction of an ester group.” With the aid of
`(cid:190)»‹'»»† ‹‚» ‚§…fi–(cid:176)‚–(cid:190)•‰ fi»›•…«»› •† ‹‚» ˝(cid:236) ›«(cid:190)›•‹» ¿†… ‹‚» fi»‡¿•†•†„
`molecular modeling,
`these compounds evolved into amidine—based
`(cid:190)¿›•‰ ”«†‰‹•–†¿·•‹§(cid:242)
`benzimidazoles such as compound 7 (K,-=14O nM, Fig. 9.3). The SAR
`(cid:223)‹ ‹‚» „»†»›•› –” –«fi (cid:176)fi–„fi¿‡(cid:244) ‚–‡–·–„§ ‡–…»·› ¿†… ‹‚» ¨(cid:243)fi¿§ ‰––fi(cid:243)
`was extended to include several additional scaffolds such as
`indole,
`…•†¿‹»› ”–fi ‹‚» (cid:218)¨¿ …•‡»fi '»fi» «›»… »¤‹»†›•“»·§ ‹– …»›•„† ¿ †«‡(cid:190)»fi –”
`indoline, and phenylpyrrolidine, all conferring improved FXa activity,
`…•(cid:190)¿›•‰ (cid:218)¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi›(cid:242)
`(cid:223)† •†•‹•¿··§ …»›•„†»… ‰–‡(cid:176)–«†…(cid:244) (cid:181)»‹–†» º(cid:244)
`albeit with poor selectivity over trypsin and no oral bioavailability.13
`‹‚–«„‚ ¿ '»¿(cid:181) •†‚•(cid:190)•‹–fi –” (cid:218)¨¿ ł(cid:213) d º(cid:239)(cid:240)(cid:240) †(cid:211)(cid:247) '¿› fi¿(cid:176)•…·§ •‡(cid:176)fi–“»… ‹–
`Œ ł(cid:213) d (cid:237)(cid:236) †(cid:211)(cid:247)(cid:244) (cid:190)§ ‹‚» •†‹fi–…«‰‹•–† –” ¿† »›‹»fi „fi–«(cid:176)(cid:242) (cid:201)•‹‚ ‹‚» ¿•… –”
`‡–·»‰«·¿fi ‡–…»·•†„(cid:244)
`‹‚»›» ‰–‡(cid:176)–«†…› »“–·“»… •†‹– ¿‡•…•†»(cid:243)(cid:190)¿›»…
`(cid:190)»†ƒ•‡•…¿ƒ–·»› ›«‰‚ ¿› ‰–‡(cid:176)–«†… Ø ł(cid:213) d (cid:239)(cid:236)(cid:240) †(cid:211)(cid:244) (cid:218)•„(cid:242) (cid:231)(cid:242)(cid:237)(cid:247)(cid:242) (cid:204)‚» ˝(cid:223)˛
`'¿› »¤‹»†…»… ‹– •†‰·«…» ›»“»fi¿· ¿……•‹•–†¿·
`›‰¿””–·…›
`›«‰‚ ¿›
`•†…–·»(cid:244)
`•†…–·•†»(cid:244) ¿†… (cid:176)‚»†§·(cid:176)§fifi–·•…•†»(cid:244) ¿·· ‰–†”»fifi•†„ •‡(cid:176)fi–“»… (cid:218)¨¿ ¿‰‹•“•‹§(cid:244)
`¿·(cid:190)»•‹ '•‹‚ (cid:176)––fi ›»·»‰‹•“•‹§ –“»fi ‹fi§(cid:176)›•† ¿†… †– –fi¿· (cid:190)•–¿“¿•·¿(cid:190)•·•‹§(cid:242)
`
`
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:216) (cid:210)
`
`(cid:209)
`
`(cid:209)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:216) (cid:210)
`
`(cid:209)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:210)(cid:216)
`Figure 9.2 Published dibasic benzamidine FXa inhibitors.
`(cid:210)(cid:216)
`(cid:237)
`
`(cid:238)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:221)(cid:209)(cid:209)(cid:216)
`
`NH
`
`(cid:209)
`
`(cid:210)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:236)
`
`(cid:218)•„«fi» (cid:231)(cid:242)(cid:238) —«(cid:190)·•›‚»… …•(cid:190)¿›•‰ (cid:190)»†ƒ¿‡•…•†» (cid:218)¨¿ •†‚•(cid:190)•‹–fi›(cid:242)
`
` HN
`
`NH:
`
`5, R,R1 = 3:0
`6, R = —CH2CO2CH3, R1 = H
`
`Figure 9.3 Early bis—benzamidine leads.
`
`(cid:218)•„«fi» (cid:231)(cid:242)(cid:237) (cid:219)¿fi·§ (cid:190)•›(cid:243)(cid:190)»†ƒ¿‡•…•†» ·»¿…›(cid:242)
`
`C02Et
`
`N
`
`”” N}
`
`“H2
`
`7
`
`NH
`
`NH2
`
`

`
`Eliquiswz A Potent and Selective Inhibitor of Coagulation Factor Xa
`
`127
`
`3.3. Screening library hits—The discovery of the isoxazoline
`scaffold
`
`The second and more innovative approach resulted in a “focused screening”
`
`strategy which was coupled early with structure—based design to drive aflin—
`
`(cid:219)·•fl«•›
`
`ity. We recognized that the peptide sequence of ligands for the GPIIb/IIIa
`(cid:239)(cid:238)Ø
`(cid:230) (cid:223) —–‹»†‹ ¿†… ˝»·»‰‹•“» (cid:215)†‚•(cid:190)•‹–fi –” (cid:221)–¿„«·¿‹•–† (cid:218)¿‰‹–fi ¨¿
`(RGD) and the two prothrombin cleavage
`receptor Arg—Gly—Asp
`
`sequences for FXa, namely, Glu—Gly—Arg (EGR), though reversed, shared
`(cid:237)(cid:242)(cid:237)(cid:242) ˝‰fi»»†•†„ ·•(cid:190)fi¿fi§ ‚•‹›‰(cid:204)‚» …•›‰–“»fi§ –” ‹‚» •›–¤¿ƒ–·•†»
`some similarity. Based on these observations, and because known GPIIb/
`›‰¿””–·…
`
`HN
`
`NH,
`
`IIIa receptor antagonists contain a benzamidine group which is also found
`̸» ­»½±²¼ ¿²¼ ³±®» ·²²±ª¿¬·ª» ¿°°®±¿½¸ ®»­«´¬»¼ ·² ¿ º±½«­»¼ ­½®»»²·²¹Œ
`in FXa inhibitors such as 5-7, our internal proprietary collection of small
`­¬®¿¬»¹§ ©¸·½¸ ©¿­ ½±«°´»¼ »¿®´§ ©·¬¸ ­¬®«½¬«®»ó¾¿­»¼ ¼»­·¹² ¬± ¼®·ª» ¿ºº·²ó
`molecule GPIIb/IIIa antagonists was screened against FXa.14
`·¬§ò É» ®»½±¹²·¦»¼ ¬¸¿¬ ¬¸» °»°¬·¼» ­»¯«»²½» ±º ´·¹¿²¼­ º±® ¬¸» ÙÐ××¾ñ××׿
`This eflfort led to the identification of a weak isoxazoline inhibitor
`®»½»°¬±® ß®¹ŠÙ´§Šß­° øÎÙÜ÷ ¿²¼ ¬¸» ¬©± °®±¬¸®±³¾·² ½´»¿ª¿¹»
`8 (K,-=38.5 pM; Fig. 9.4). Not discouraged by the weak aflinity of 8, lead
`­»¯«»²½»­ º±® ÚÈ¿ô ²¿³»´§ô Ù´«ŠÙ´§Šß®¹ øÛÙÎ÷ô ¬¸±«¹¸ ®»ª»®­»¼ô ­¸¿®»¼
`optimization was jump—started by expeditiously improving affinity to
`­±³» ­·³·´¿®·¬§ò Þ¿­»¼ ±² ¬¸»­» ±¾­»®ª¿¬·±²­ô ¿²¼ ¾»½¿«­» µ²±©² ÙÐ××¾ñ
`subnanomolar levels by enhancing hydrophobic interactions in the S1 and
`××׿ ®»½»°¬±® ¿²¬¿¹±²·­¬­ ½±²¬¿·² ¿ ¾»²¦¿³·¼·²» ¹®±«° ©¸·½¸ ·­ ¿´­± º±«²¼
`S4 pockets.
`·² ÚÈ¿ ·²¸·¾·¬±®­ ­«½¸ ¿­ ºŠØ(cid:244) –«fi •†‹»fi†¿· (cid:176)fi–(cid:176)fi•»‹¿fi§ ‰–··»‰‹•–† –” ›‡¿··
`Replacement ofthe aspartate residue in 8 with a second benzamidine afforded
`‡–·»‰«·» (cid:217)—(cid:215)(cid:215)(cid:190)æ(cid:215)(cid:215)(cid:215)¿ ¿†‹¿„–†•›‹› '¿› ›‰fi»»†»… ¿„¿•†›‹ (cid:218)¨¿(cid:242)
`compound 9 (K, = 1.4 pM), providing ~ 30-fold improvement in FXa afiinity.
`(cid:204)‚•› »””–fi‹ ·»… ‹– ‹‚» •…»†‹•”•‰¿‹•–† –” ¿ '»¿(cid:181) •›–¤¿ƒ–·•†» •†‚•(cid:190)•‹–fi
`Direct substitution ofthe carboxamide group onto the isoxazoline core, followed
`Ł ł(cid:213) d (cid:237)Ł(cid:242)º ‡(cid:211)(cid:229) (cid:218)•„(cid:242) (cid:231)(cid:242)(cid:236)(cid:247)(cid:242) (cid:210)–‹ …•›‰–«fi¿„»… (cid:190)§ ‹‚» '»¿(cid:181) ¿””•†•‹§ –” Ł(cid:244) ·»¿…
`by substitution with a geminal carbonyl group designed to hydrogen bond to
`–(cid:176)‹•‡•ƒ¿‹•–† '¿›
`¶«‡(cid:176)(cid:243)›‹¿fi‹»… (cid:190)§ »¤(cid:176)»…•‹•–«›·§ •‡(cid:176)fi–“•†„ ¿””•†•‹§ ‹–
`›«(cid:190)†¿†–‡–·¿fi ·»“»·› (cid:190)§ »†‚¿†‰•†„ ‚§…fi–(cid:176)‚–(cid:190)•‰ •†‹»fi¿‰‹•–†› •† ‹‚» ˝(cid:239) ¿†…
`˝(cid:236) (cid:176)–‰(cid:181)»‹›(cid:242)
`˛»(cid:176)·¿‰»‡»†‹ –” ‹‚» ¿›(cid:176)¿fi‹¿‹» fi»›•…«» •† Ł '•‹‚ ¿ ›»‰–†… (cid:190)»†ƒ¿‡•…•†» ¿””–fi…»…
`NH
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`(cid:237)(cid:240)(cid:243)”–·… •‡(cid:176)fi–“»‡»†‹ •† (cid:218)¨¿ ¿””•†•‹§(cid:242)
`‰–‡(cid:176)–«†… (cid:231) ł(cid:213) d (cid:239)(cid:242)(cid:236) ‡(cid:211)(cid:247)(cid:244) (cid:176)fi–“•…•†„
`0% COOH
`(cid:220)•fi»‰‹ ›«(cid:190)›‹•‹«‹•–† –” ‹‚» ‰¿fi(cid:190)–¤¿‡•…» „fi–«(cid:176) –†‹– ‹‚» •›–¤¿ƒ–·•†» ‰–fi»(cid:244) ”–··–'»…
`H,N
`0
`/-J
`(cid:190)§ ›«(cid:190)›‹•‹«‹•–† '•‹‚ ¿ „»‡•†¿· ‰¿fi(cid:190)–†§· „fi–«(cid:176) …»›•„†»… ‹– ‚§…fi–„»† (cid:190)–†… ‹–
`>;NH
`HN
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`
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`
`NH
`
`NH,
`
`8 (screening hit)
`
`9
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:216)(cid:238)(cid:210)
`
`(cid:210)
`
`(cid:221)(cid:209)(cid:209)(cid:216)
`
`(cid:209)
`
`(cid:209)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`HN
`
`(cid:210) (cid:209)
`
`NH,
`Ł ł›‰fi»»†•†„ ‚•‹(cid:247)
`
`H3CO,C
`(cid:216)(cid:210)
`
`l
`N\O
`
`0
`HN
`
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`10
`
`(cid:209)
`
`NH
`NH2
`
`(cid:210)(cid:216)
`HN
`
`2
`
`NH
`
`(cid:210) (cid:209)
`
`(cid:231)
`
`R
`
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`
`so,NH,
`
`O
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`
`_..
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`x
`
`/
`
`11 R = COZCH3, X = CH (—) enant.
`12 R = N-tetrazole, X = N (—) enant.
`
`Figure 9.4 Optimizing isoxazoline analogs.
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:216)(cid:237)(cid:221)(cid:209)(cid:238)(cid:221)
`
`(cid:209)
`
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`(cid:210) (cid:209)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:239)(cid:240)
`
`(cid:210)(cid:216)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`˛
`
`(cid:209)
`
`˝(cid:209)(cid:238)(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`(cid:210) (cid:209)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`¨
`
`(cid:239)(cid:239) ˛ ª (cid:221)(cid:209)(cid:238)(cid:221)(cid:216)(cid:237)(cid:244) ¨ ª (cid:221)(cid:216) ł (cid:247) »†¿†‹(cid:242)
`(cid:239)(cid:238) ˛ ª (cid:210)(cid:243)‹»‹fi¿ƒ–·»(cid:244) ¨ ª (cid:210) ł (cid:247) »†¿†‹(cid:242)
`
`(cid:218)•„«fi» (cid:231)(cid:242)(cid:236) (cid:209)(cid:176)‹•‡•ƒ•†„ •›–¤¿ƒ–·•†» ¿†¿·–„›(cid:242)
`
`

`
`128
`
`Donald J.P. Pinto et al.
`
`(cid:220)–†¿·… (cid:214)(cid:242)—(cid:242) —•†‹– »‹ ¿·(cid:242)
`
`(cid:217)(cid:212)˙ (cid:238)(cid:239)Ł
`
`—(cid:216)(cid:219) (cid:239)Ø(cid:236)
`
`
`
`(cid:239)(cid:238)Ł
`
`(cid:223)˛(cid:217) (cid:239)(cid:236)(cid:237)
`
`(cid:223)˝— (cid:239)Ł(cid:231)
`
`(cid:217)(cid:212)˙ (cid:238)(cid:239)Œ
`
`(cid:217)(cid:212)¸ (cid:231)Ø
`
`(cid:217)(cid:212)(cid:210) (cid:239)(cid:231)(cid:238)
`
`(cid:204)˛— (cid:238)(cid:239)º
`Figure 9.5 Model of isoxazoline 12 in the active site of FXa.
`
`(cid:204)˙˛ (cid:231)(cid:231)
`
`Tyr99 and the backbone of Gln192, led to 5,5—disubstituted isoxazoline 10
`˝(cid:219)˛ (cid:239)(cid:231)º
`(K: 94 nM). Finally, replacement ofthe basic P4 arnidine with a biaryl moiety
`(cid:216)(cid:215)˝ ºØ
`such as 11 (K-=6.3 nM) and 12
`resulted in high—aflinity inhibitors
`(K,-=O.52 nM).15’16 Based on modeling in the active site of FXa,
`the
`excellent aflinity exhibited by these compounds was rationalized to be the
`(cid:218)•„«fi» (cid:231)(cid:242)º (cid:211)–…»· –” •›–¤¿ƒ–·•†» (cid:239)(cid:238) •† ‹‚» ¿‰‹•“» ›•‹» –” (cid:218)¨¿(cid:242)
`result of bidentate interactions of the benzamidine with Asp189 in the S1
`
`specificity pocket, favorable TC stacking of the pendent phenyl ring with Tyr99
`(cid:204)§fi(cid:231)(cid:231) ¿†… ‹‚» (cid:190)¿‰(cid:181)(cid:190)–†» –” (cid:217)·†(cid:239)(cid:231)(cid:238)(cid:244) ·»… ‹– º(cid:244)º(cid:243)…•›«(cid:190)›‹•‹«‹»… •›–¤¿ƒ–·•†» (cid:239)(cid:240)
`and Phe174, and an edge—to—face interaction with Tyr215 in the S4 pocket
`ł(cid:213) d (cid:231)(cid:236) †(cid:211)(cid:247)(cid:242) (cid:218)•†¿··§(cid:244) fi»(cid:176)·¿‰»‡»†‹ –” ‹‚» (cid:190)¿›•‰ —(cid:236) ¿‡•…•†» '•‹‚ ¿ (cid:190)•¿fi§· ‡–•»‹§
`(Fig. 9.5). The biarylsulfonamide P4 motif represented a major milestone, as
`fi»›«·‹»… •† ‚•„‚(cid:243)¿””•†•‹§ •†‚•(cid:190)•‹–fi›
`›«‰‚ ¿› (cid:239)(cid:239) ł(cid:213) d Œ(cid:242)(cid:237) †(cid:211)(cid:247) ¿†… (cid:239)(cid:238)
`for the first time high affinity was achieved with a compound containing a
`(cid:222)¿›»… –† ‡–…»·•†„ •† ‹‚» ¿‰‹•“» ›•‹» –” (cid:218)¨¿(cid:244)
`ł(cid:213) d (cid:240)(cid:242)º(cid:238) †(cid:211)(cid:247)(cid:242)
`‹‚»
`neutral P4 moiety, which was used extensively during lead optimization.17’18
`»¤‰»··»†‹ ¿””•†•‹§ »¤‚•(cid:190)•‹»… (cid:190)§ ‹‚»›» ‰–‡(cid:176)–«†…› '¿› fi¿‹•–†¿·•ƒ»… ‹– (cid:190)» ‹‚»
`Interestingly,
`inhibitors from both the pharmacophore approach and the
`fi»›«·‹ –” (cid:190)•…»†‹¿‹» •†‹»fi¿‰‹•–†› –” ‹‚» (cid:190)»†ƒ¿‡•…•†» '•‹‚ (cid:223)›(cid:176)(cid:239)Ł(cid:231) •† ‹‚» ˝(cid:239)
`“focused” screening approach converged on a similar binding motif where
`›(cid:176)»‰•”•‰•‹§ (cid:176)–‰(cid:181)»‹(cid:244) ”¿“–fi¿(cid:190)·» (cid:176) ›‹¿‰(cid:181)•†„ –” ‹‚» (cid:176)»†…»†‹ (cid:176)‚»†§· fi•†„ '•‹‚ (cid:204)§fi(cid:231)(cid:231)
`inhibitors bound in the active site in an L—shaped configuration.
`¿†… —‚»(cid:239)Ø(cid:236)(cid:244) ¿†… ¿† »…„»(cid:243)‹–(cid:243)”¿‰» •†‹»fi¿‰‹•–† '•‹‚ (cid:204)§fi(cid:238)(cid:239)º •† ‹‚» ˝(cid:236) (cid:176)–‰(cid:181)»‹
`ł(cid:218)•„(cid:242) (cid:231)(cid:242)º(cid:247)(cid:242) (cid:204)‚» (cid:190)•¿fi§·›«·”–†¿‡•…» —(cid:236) ‡–‹•” fi»(cid:176)fi»›»†‹»… ¿ ‡¿¶–fi ‡•·»›‹–†»(cid:244) ¿›
`3.4. The discovery of pyrazole-based inhibitors
`”–fi ‹‚» ”•fi›‹ ‹•‡» ‚•„‚ ¿””•†•‹§ '¿› ¿‰‚•»“»… '•‹‚ ¿ ‰–‡(cid:176)–«†… ‰–†‹¿•†•†„ ¿
`Eflforts continued to focus on driving FXa—binding aflinity to picomolar levels,
`†»«‹fi¿· —(cid:236) ‡–•»‹§(cid:244) '‚•‰‚ '¿› «›»… »¤‹»†›•“»·§ …«fi•†„ ·»¿… –(cid:176)‹•‡•ƒ¿‹•–†(cid:242)
`recognizing that the ultimate goal of replacing the benzamidine with a less
`ײ¬»®»­¬·²¹´§ô ·²¸·¾·¬±®­ º®±³ ¾±¬¸ ¬¸» °¸¿®³¿½±°¸±®» ¿°°®±¿½¸ ¿²¼ ¬¸»
`basic/neutral P1 functionality was expected to achieve permeability at the
`º±½«­»¼Œ­½®»»²·²¹ ¿°°®±¿½¸ ½±²ª»®¹»¼ ±² ¿ ­·³·´¿® ¾·²¼·²¹ ³±¬·ºô ©¸»®»
`expense of aflinity. Scaflfold optimization (Fig. 9.6) initially led to vicinally
`·²¸·¾·¬±®­ ¾±«²¼ ·² ¬¸» ¿½¬·ª» ­·¬» ·² ¿² Ô󭸿°»¼ ½±²º·¹«®¿¬·±²ò
`substituted isoxazoline compounds such as 13 (diastereomeric mixture,
`
`(cid:237)(cid:242)(cid:236)(cid:242) (cid:204)‚» …•›‰–“»fi§ –” (cid:176)§fi¿ƒ–·»(cid:243)(cid:190)¿›»… •†‚•(cid:190)•‹–fi›
`
`(cid:219)””–fi‹› ‰–†‹•†«»… ‹– ”–‰«› –† …fi•“•†„ (cid:218)¨¿(cid:243)(cid:190)•†…•†„ ¿””•†•‹§ ‹– (cid:176)•‰–‡–·¿fi ·»“»·›(cid:244)
`fi»‰–„†•ƒ•†„ ‹‚¿‹ ‹‚» «·‹•‡¿‹» „–¿· –” fi»(cid:176)·¿‰•†„ ‹‚» (cid:190)»†ƒ¿‡•…•†» '•‹‚ ¿ ·»››
`(cid:190)¿›•‰æ†»«‹fi¿· —(cid:239) ”«†‰‹•–†¿·•‹§ '¿› »¤(cid:176)»‰‹»… ‹– ¿‰‚•»“» (cid:176)»fi‡»¿(cid:190)•·•‹§ ¿‹ ‹‚»
`»¤(cid:176)»†›» –” ¿””•†•‹§(cid:242) ˝‰¿””–·… –(cid:176)‹•‡•ƒ¿‹•–† ł(cid:218)•„(cid:242) (cid:231)(cid:242)Œ(cid:247) •†•‹•¿··§ ·»… ‹– “•‰•†¿··§
`›«(cid:190)›‹•‹«‹»… •›–¤¿ƒ–·•†» ‰–‡(cid:176)–«†…› ›«‰‚ ¿› (cid:239)(cid:237) ł…•¿›‹»fi»–‡»fi•‰ ‡•¤‹«fi»(cid:244)
`
`

`
`Eliquiswz A Potent and Selective Inhibitor of Coagulation Factor Xa
`
`129
`
`(cid:219)·•fl«•›
`
`(cid:230) (cid:223) —–‹»†‹ ¿†… ˝»·»‰‹•“» (cid:215)†‚•(cid:190)•‹–fi –” (cid:221)–¿„«·¿‹•–† (cid:218)¿‰‹–fi ¨¿
`
`(cid:239)(cid:238)(cid:231)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:209)
`
`(cid:239)(cid:237)
`
`(cid:216)(cid:237)(cid:221)(cid:209)
`
`(cid:209)
`
`(cid:210)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`
`
`˝(cid:209)(cid:238)(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:209)
`
`(cid:216)(cid:237)(cid:221)(cid:209)
`
`(cid:209)
`
`(cid:210)
`
`˝(cid:209)(cid:238)(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`HN
`
`(cid:239)(cid:236)
`
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`
`NH2
`
`15, R = CH3
`16, R= CF3
`
`˛
`Figure 9.6 The discovery of pyrazole 15 (SN429).
`˝(cid:209)(cid:238)(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`(cid:210)
`
`(cid:216)(cid:210)
`
`(cid:210)
`K,-= 0.5 nM) with more optimal complementarity with the S1 and S4
`(cid:209)
`pockets.” The isoxazole analog 14 (K,-=O.15 nM) lacking the stereogenic
`(cid:216)(cid:210)
`centers showed similar aflinity. Pyrazole 15 (SN429, K,-= 0.013 nM), the re-
`(cid:239)º(cid:244) ˛ ª (cid:221)(cid:216)(cid:237)
`(cid:210)(cid:216)(cid:238)
`sult of an independent rational design effort, was a major program milestone
`(cid:239)Œ(cid:244) ˛ ª (cid:221)(cid:218)(cid:237)
`based on its picomolar aflinity.18 An X—ray structure of 15 bound to trypsin
`(cid:218)•„«fi» (cid:231)(cid:242)Œ (cid:204)‚» …•›‰–“»fi§ –” (cid:176)§fi¿ƒ–·» (cid:239)º ł˝(cid:210)(cid:236)(cid:238)(cid:231)(cid:247)(cid:242)
`confirmed the interaction of the carboxarnide carbonyl with the Gly216
`
`NH and the biarylsulfonamide P4 group optimally stacked in the hydrophobic
`(cid:213) d (cid:240)(cid:242)º †(cid:211)(cid:247) '•‹‚ ‡–fi» –(cid:176)‹•‡¿· ‰–‡(cid:176)·»‡»†‹¿fi•‹§ '•‹‚ ‹‚» ˝(cid:239) ¿†… ˝(cid:236)
`S4 region.18 While extremely potent, 15 had a short half—life, poor oral bio-
`(cid:176)–‰(cid:181)»‹›(cid:242) (cid:204)‚» •›–¤¿ƒ–·» ¿†¿·–„ (cid:239)(cid:236) ł(cid:213) d (cid:240)(cid:242)(cid:239)º †(cid:211)(cid:247) ·¿‰(cid:181)•†„ ‹‚» ›‹»fi»–„»†•‰
`availability, and lacked selectivity over trypsin—like serine proteases. Evaluation
`‰»†‹»fi› ›‚–'»… ›•‡•·¿fi ¿””•†•‹§(cid:242) —§fi¿ƒ–·» (cid:239)º ł˝(cid:210)(cid:236)(cid:238)(cid:231)(cid:244) (cid:213) d (cid:240)(cid:242)(cid:240)(cid:239)(cid:237) †(cid:211)(cid:247)(cid:244) ‹‚» fi»(cid:243)
`ofnumerous heteroaryl scaflblds aflirmed the pyrazoles to be superior in terms
`›«·‹ –” ¿† •†…»(cid:176)»†…»†‹ fi¿‹•–†¿· …»›•„† »””–fi‹(cid:244) '¿› ¿ ‡¿¶–fi (cid:176)fi–„fi¿‡ ‡•·»›‹–†»
`ofaffinity.17_19 In fact, the most potent compound synthesized in the program
`(cid:190)¿›»… –† •‹› (cid:176)•‰–‡–·¿fi ¿””•†•‹§(cid:242) (cid:223)† ¨(cid:243)fi¿§ ›‹fi«‰‹«fi» –” (cid:239)º (cid:190)–«†… ‹– ‹fi§(cid:176)›•†
`was achieved with the 3—trifluoromethylpyrazole analog 16 (K,- < 5 pM). This
`‰–†”•fi‡»… ‹‚» •†‹»fi¿‰‹•–† –” ‹‚» ‰¿fi(cid:190)–¤¿‡•…» ‰¿fi(cid:190)–†§· '•‹‚ ‹‚» (cid:217)·§(cid:238)(cid:239)Œ
`was a significant development for the program, as we achieved one ofour main
`(cid:210)(cid:216) ¿†… ‹‚» (cid:190)•¿fi§·›«·”–†¿‡•…» —(cid:236) „fi–«(cid:176) –(cid:176)‹•‡¿··§ ›‹¿‰(cid:181)»… •† ‹‚» ‚§…fi–(cid:176)‚–(cid:190)•‰
`goals of driving the aflinity to a high level thus enabling us to focus on
`˝(cid:236) fi»„•–†(cid:242) (cid:201)‚•·» »¤‹fi»‡»·§ (cid:176)–‹»†‹(cid:244) (cid:239)º ‚¿… ¿ ›‚–fi‹ ‚¿·”(cid:243)·•”»(cid:244) (cid:176)––fi –fi¿· (cid:190)•–(cid:243)
`addressing permeability and oral bioavailability for the series.
`¿“¿•·¿(cid:190)•·•‹§(cid:244) ¿†… ·¿‰(cid:181)»… ›»·»‰‹•“•‹§ –“»fi ‹fi§(cid:176)›•†(cid:243)·•(cid:181)» ›»fi•†» (cid:176)fi–‹»¿›»›(cid:242) (cid:219)“¿·«¿‹•–†
`–” †«‡»fi–«› ‚»‹»fi–¿fi§· ›‰¿””–·…› ¿””•fi‡»… ‹‚» (cid:176)§fi¿ƒ–·»› ‹– (cid:190)» ›«(cid:176)»fi•–fi •† ‹»fi‡›
`3.5. Benzamidine mimics—SAR leading to Razaxaban and
`–” ¿””•†•‹§(cid:242)
`(cid:215)† ”¿‰‹(cid:244) ‹‚» ‡–›‹ (cid:176)–‹»†‹ ‰–‡(cid:176)–«†… ›§†‹‚»›•ƒ»… •† ‹‚» (cid:176)fi–„fi¿‡
`preclinical properties
`'¿› ¿‰‚•»“»… '•‹‚ ‹‚» (cid:237)(cid:243)‹fi•”·«–fi–‡»‹‚§·(cid:176)§fi¿ƒ–·» ¿†¿·–„ (cid:239)Œ ł(cid:213) (cid:228) º (cid:176)(cid:211)(cid:247)(cid:242) (cid:204)‚•›
`S11CCCSSfi1l replacement (Fig. 9.7) of the benzamidine with the less basic P1
`'¿› ¿ ›•