HEPUBLIQUE FFIANQAISE
`
`® N° de publication:
`
`2 773 489
`
`INSTITUT NATIONAL
`DE LA PROPRIETE INDUSTFIIELLE
`_
`PARIS
`
`fiifiifélffiéfifli °r§$’{o'§3cn-on,
`® N“ wenregistrcment national :
`
`@ in; (:16; A 51 K 47:14, A 61 K 9:‘08 If {A 61 K 47:14, 31 :40)
`
`A1
`DEMANDE DE BREVET D’INVENTION
`®
`
`
`@ Data dc dépfit : 15.01.98.
`@ Priorité :
`
`® Dema11deur{s} : IMMUNOTECH Sociere anonyme —
`FF-L
`
`invcntcufls}: CHAUVEAU JACQUES, MEYER
`PASCAL. BAFIBET JACQUES et DELAAGE MICHEL.
`
`Date de mlse £1 Ia dis osltlon du public dc Ia
`demande: 16.07.99
`ulletin 99:28.
`
`Llste des documents cliés dans Ie rapport de
`recherche préilminalre : Se reporters: Ia fin du
`présent fasclcufe
`
`0 Fléfércnccs a d'autres documents nationaux
`apparentes :
`
`@ Tltulalrels) :
`
`Mandataire(s) : FIINUY SANTARELLI.
`
`. NOUVELLE COMPOSITION DESTINEE A LA VOIE OROMUOUEUSE NOTAMMENT PERNASALE.
`
`Une composition pharmaceutique Iiquide pour admi-
`nistration par voie oro«muqueuse, comprenant au moins un
`principe actif ainsi que des capryi caproyl macrogol giycéri-
`dcs, pracédé dc preparasion et applications.
`
`FR2773489-A1
`
`|||||||||||||||||l|||||||l|||||||||||||||||||
`
`
`
`   
`


`
`Lame“ H°1dingS= 111° LANIOO4
`
`

`
`2773489
`
`1
`
`La presente invention conceme une ncuvelle composition destinée
`
`a la vole oromuqueuse notamment pemasale.
`
`La voie d'administration orale de principes actifs médicamenteux
`
`notamment solides est de loin la plus répandue. En effet, les fomies solides
`
`administrées par la voie crale sont particulierement bien adaptées a un
`
`traitement ambulatoire et ce type de fonnulations offre habituellement une
`
`bonne stabilite dans le temps. Toutefois, cette voie d'administration dans
`
`laquelle le principe actif est administré par la voie buccale pour étre delivré
`
`dans |‘estomac et l‘intestin gréie trouve ses limites. notamment parce qu‘un bon
`
`10
`
`nombre de principes actifs sont degrades dans le tractus gastro-intestinal. De
`
`ce fait. il est souvent nécessaire d'administrer au patient une dose de principe
`
`actif considérablement plus elevee que la dose reellement necessaire a
`
`|'activité du produit
`
`telle qu'el|e peut
`
`l'étre par administration parentérale.
`
`intraveineuse. sous-cutanée ou intramusculaire par exemple, ce qui conduit in
`
`‘I5
`
`un accroissement du volume de principe actif a administrer.
`
`ll est donc
`
`nécessaire de fahriquer considérablement plus de principe actif qu'iI n‘est
`
`réellement nécessaire en théorie pour obtenir |'effet thérapeutique souhaite.
`
`C‘est pourquci on recherche toujours, notamment pour
`
`les
`
`principes actifs particulierement degrades dans le tractus gastro—intestinai, de
`
`20
`
`nouvelles fom1es pharrnaceutiques.
`
`On
`
`recherche
`
`toujours
`
`également
`
`des
`
`alternatives
`
`:2:
`
`Padministration parenterale laquelle met en jeu du materiel slaérile ainsi que des
`
`conditions d'asepsie lors de l‘administration qui en Iimitent
`
`la diffusion
`
`commerciale.
`
`25
`
`Parmi les formulations oonvenant a une utilisation ambulatoire, on
`
`connait également bien les compositions destinées a une administration par
`
`I‘intennédiaire de la muqueuse bucco-pharyngée cu nasale.
`
`Les compositions pour
`
`la voie nasale sont généralement
`
`destinées
`
`au traitement des
`
`affections des muqueuses nasales
`
`et
`
`30
`
`rhinopharyngées. et donc essentiellement réservées a un traitement
`
`local.
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`2
`
`Cette forme pharmaceutique est rarement utilisée pour des utiiisations plus
`
`générales.
`
`Les compositions pour
`
`la voie buccale sont généralement
`
`destinées au traitement local des affections des muqueuses buocales oomme
`
`les aphtes. Cette fom1e pharmaceutique est également rarement utilisée pour
`
`des utilisations systémiques.
`
`II
`
`serait donc
`
`souhaitable de disposer d'une
`
`fonnulation
`
`pharrnaceutique
`
`efficace
`
`convenant
`
`partiouliérement
`
`a
`
`un
`
`traitement
`
`ambulatoire, oonvenant notamment aux médicaments qui ont tendance a étre
`
`10
`
`particuliérement dégradés par ad ministration orale.
`
`La pratique de l'industrie pharrnaceutique exigeant un grand
`
`nombre de controles de qualité. il serait aussi souhaitable que la nature d'une
`
`telle formulation soit telle qu'e||e ne perturbe pas le dosage direct du principe
`
`actif. de maniere a pouvoir facilement suivre Ie produit dans une chaine de
`
`15
`
`fabrication, ou identifier le produit. On éviterait ainsi Ia phase d'extraction du
`
`principe aotif. en we de sa caractérisation.
`
`ll serait aussi souhaitable d'administrer des doses importantes de
`
`principes actlfs sous des volumes les plus réduits possibles.
`
`Dans la plupart des pathologies,
`
`il est souhaitable d'obtenir un
`
`20
`
`effet
`
`Ie
`
`plus
`
`rapidement
`
`possible. C‘est
`
`pourquoi
`
`une
`
`formulation
`
`pharmaceutique particulierement avantageuse serait capable de procurer un
`
`effet médicamenteux le plus rapide possible, avec en outre une bonne
`
`reproductibilité de Fadministration.
`
`Or la demanderesse a déoouvert avec étonnement, que des
`
`25
`
`formulations phannaceutiques particuliéres pour
`
`la voie oro—muqueuse.
`
`notamment pour la vole nasale. sont une réponse particulierement adaptée aux
`
`problémes évoqués ci-dessus.
`
`C‘est pourquoi Ia présente invention a pour objet une composition
`
`pharrnaceutique liquide pour administration par vole oro-muqueuse, notamment
`
`30
`
`nasale, caractérisée en oe qu'el|e comprend au moins un principe actif, ainsi
`
`que des capryl caproyl macrogol glycérides.
`
`

`
`2773489
`
`3
`
`Par « voie oro—muqueuse », |‘on entend la muqueuse tapissant Ies
`
`cavités buccale, nasale ou pharyngée.
`
`L‘administration d'un principe actif par voie oro-muqueuse peut
`
`impliquer radministration d'une dose efficace du principe actif sous forme d'une
`
`dose unique ou de doses fractionnées.
`
`Le principe actif peut étre de toute nature, et on peut citer par
`
`exempie des antibiotiques. des bactériostatiques, des antihistaminiques, des
`
`analgésiques, des médicaments destinés all la cardio—angéiologie, tels que des
`
`anti-hypertenseurs, des diurétiques. des vasodilatateurs, des vasoconstricteurs.
`
`10
`
`Le principe actif peut étre aussi destiné 3 I'endocn'nologie et on peut £1 cet
`
`égard citer des oestrogénes. des oestroprogestatifs, des gluoocorticoides, des
`
`hormones hypothaiamiques ou hypophysaires ou des progestatifs. ll peut s'agir
`
`également de principes actifs destinés
`
`£1 Pinfectioiogie
`
`tels que des
`
`antibiotiques ou des antibactériens, des antiviraux ou des vaccins. II peut s'agir
`
`15
`
`également de composes destinés a la neurologie. tels que des analgésiques.
`
`Le principe actif peut particuliérement étre un compose dérivé
`
`d'un médiateur endogéne. notamment un de oeux décrits dans EP~A-0 457 701
`
`c'est~a~dire un dérivé de molecules biologiquement actives comportant une
`
`fonction amine primaire et un noyau hydroxyle ou un de Ieurs sels d‘addition
`
`20
`
`avec Ies acides minéraux ou organiques, de forrnule (I):
`
`[R'R"N—A-B-0-CH2-C0],,R1
`
`ou de formula (II)
`
`R'R"N-A—B-0-CH2-CO-NH-R—NH—C0-CH2-O—B—A-N R'R"
`
`(I)
`
`(H)
`
`dans iesquelles
`
`25
`
`n represents un nombre entier de 1 3 10 ; A représente une chaine alcoylene
`
`Iinéaire ou ramifiée renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ; B représente un
`
`noyau aromatique component de 6 a 10 atomes de carbone le cas échéant
`
`substitués et éventuellement un hétéroatome ; R1 represents un reste amine,
`
`un reste alcool choisi panni
`
`Ies phenols éventuellement substitués et les
`
`30
`
`alcools aiiphatiques en C,-C15,. R‘ et R"
`
`représentent un radical alcoyle
`
`renfen-nant de 1 a 5 atomes de carbone ou un atome d'hydrogéne. et R
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`4
`
`représente un reste divalent de diamine ou de polyamine, en particulier les
`
`dérivés cites comme préférés dans oe brevet et tout particuliérement
`
`ie
`
`Tryptamine-5-O~Carboxymé.-thy!-Tyrosyl-Glycinamide (IS 159), oi-apres nommé
`
`« IS 159 » ou un de ses sels.
`
`Le principe actif peut aussi particuliérement étre un principe actif antimigraineux
`
`tel un triptan comme le sumatriptan ou Ie zolrnitriptan.
`
`Les capryl proyl macrogol glycérides sont également connus
`
`sous le nom de glyoérides en C3-C10 polyglycosylés saturés. Certains sont
`
`commercialisés sous ie nom de Labrasolg par la société GATTEFOSSE.
`
`Les capryl caproyl macrogol glycérides sont des mélanges de
`
`monoesters. diesters, et triesters do glycerol et des monoesters et diesters de
`
`macrogol avec un poids moléculaire moyen oompris entre 200 et 400.
`
`Ces composes peuvent étre obtenus par alcoolyse partielle de
`
`triglycerides a chaine de longueur moyenne, en utilisant du macrogol, ou par
`
`estérification de glycerol et de macrogol avec |'acide caprylique et |'acide
`
`caprique ou d'un mélange d'esters do glycerol et d'un condense d'oxyde
`
`d'éthy|ene avec i'aoide caprylique et |'acide caprique.
`
`Dans des conditions préférentielles de réalisation de |'invention,
`
`on utilise moins de 3 % poids/poids de oapryl caproyl macrogol glycérides dans
`
`une composition pharmaceutique terminée. de préférence de 0.5 a 2,5 %, et
`
`tout particuiierement de 1.5 in 2,2 %.
`
`Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre de
`
`rinvention,
`
`Ia composition oi-dessus comprend en outre au moins un agent
`
`conservateur. L'agent oonservateur utilisable est tout conservateur adapté
`
`procurant une composition homogéne, et tout particuliérement un benzoate
`
`alcalin, notamment ie benzoate de sodium. L'uti|isation de benzoate de sodium
`
`5: titre de conservateur donne dos résuitats particulierement intéressants. En
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`effet, par exemple par utilisation d'acide benzoi'que ou de parahydroxybenzoate
`de méthyle et de propyie, on observe une instabilité du mélange se
`
`30
`
`ractérisant par exemple par une floculation ou par un déphasage.
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`5
`
`L'agent oonservateur peut étre present dans les proportions
`
`indiquées dans Ies différentes pharmacopées. et notamment dans des
`
`proportions allant de 0.05 % a 1,5 % en poids pour les benzoates exprimées en
`
`acide benzoique, notamment de 0,1 3 0,3 % en poids et notamment environ
`
`0,2 % en poids dans une composition phamiaoeutique terminée.
`
`Dans d‘autres
`
`conditions préférentieiles de
`
`realisation de
`
`i'invention,
`
`la composition ci~dessus renferme en outre un agent d'isotonicité
`
`bien connu de l'état de Ia technique. at notamment du chlorure de sodium.
`
`Dans le cas de |'utilisation de chlorure de sodium. sa propoition
`
`10
`
`est avantageusement d‘environ 9 pour mille en poids dans une composition
`
`pharmaceutique tenninée.
`
`Dans encore d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre
`
`de l'invention,
`
`Ia composition ci-dessus est une composition nasate liquide,
`
`caractérisée en ce qu'e||e présente un pH ccmpris entre 4 et 9. notamment
`
`15
`
`entre 5 et 8.
`
`Dans encore d'autres conditions préférentieiles do mise en oeuvre
`
`de l'invention,
`
`la composition nasale liquide ci-dessus renferme de 5 a 100
`
`mglml d'un principe actif ci-dessus. Une dose unitaire sera par exemple de 0.1
`
`a 20 mg d'un principe actif.
`
`20
`
`Le volume final d'une composition iiquide selon l'invention est
`
`avantageusement ajusté a I‘aide d'eau pour preparations injectables.
`
`On peut aussi incorporer aux compositions selon l'invention d'autres
`
`excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques de
`
`oe type, tels que les véhicules aqueux,
`
`les émuisifiants et les véhicules non
`
`25
`
`aqueux.
`
`La présente invention an encore pour objet une composition
`
`phannaceutique liquide ci-dessus caractérisée en ce qu'e|Ie renferme, en
`
`solution aqueuse ou en presence de solvant phannaceutiquement acceptable.
`
`une dose efficaoe par vote pemasale de Tryptamine-5-0—Carboxyméthy|-
`
`30
`
`Tyrosyl-Glycinamide (IS 159} ou de i'un de ses sels et en ce qu'el|e présente un
`
`pH de 4 a 8, notamment de 6 3 7.
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`6
`
`La presents invention a encore pour objet une composition
`
`pharmaceutique liquide ci-dessus caracténsée en ce qu'e||e presente une
`
`concentration de 5 a 100 mg de Tryptarnine—5-0-Carboxymethyl-Tyrosy|-
`
`Glycinamide par ml et en ce qu‘une dose unitaire oomprenne entre 0.1 et 20 mg
`
`de Tryptamine-5-O-Carbcxymethyl-Tyrosyl-Glycinarnide.
`
`La presente invention a encore notamment pour objet une
`
`composition phannaceutique Iiquide ci-dessus, pour administration par voie
`
`nasale, comprenant environ 4 g de Tryptamine-5-O-Carboxyméthyl—Tyrosy|-
`
`Glycinamide (IS 159), 0,9 g de NaC|. 2 g de Labrasolm, 0,1175 g de benzoate
`
`10
`
`de sodium, eau pour preparation injectable qsp 100 g, pH final compris entre
`
`pH 6 et pi-17.
`
`La presente invention a encore pour objet un procede de preparation
`
`d'une composition ci-dessus decrite, caracterise en ce que l’on meiange, selon
`
`des methcdes connues en elles memes,
`
`le ou Ies principes actifs avec des
`
`15
`
`capryl
`
`caproyl macrogol
`
`glyoerides
`
`et
`
`avec
`
`les
`
`autres
`
`exoipients
`
`pharmaoeutiquement acceptables desires.
`
`Les compositions selon |'invention possedent de remarquables
`
`propriétes.
`
`Tout d'abord en ce qui concerne la biodisponibilité du pnncipe
`
`20
`
`actif, et si |'on prend comme voie de reference (100 %) la voie sous-cutanee,
`
`lors de tests realises, alors que par administration d'une quantite egale de
`
`principe actif par voie orale on n‘obtient que 1 a 5 % de |'effet cbtenu par voie
`
`sous cutanee. on obtient par voie sublinguale environ 10 % de |'effet cbtenu
`
`par voie sous cutanee, et mieux encore par voie nasale on obtient un effet egal
`
`25
`
`e environ 50 % de |'effet cbtenu par voie sous outanee.
`
`En outre, l'effet a ete cbtenu par voie nasale plus rapidement que
`
`par la voie sous cutanee.
`
`De plus, Ies compositions selon l'invention offrent la possibilite de
`
`d'administrer des doses importantes de principe actif sous de petits volumes.
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`7
`
`En outre, on observe. par utilisation d'une composition selon
`
`|'invention, une excellente reproductibilité de |'effet obtenu entre individus
`
`différents.
`
`Par ailleurs, par utilisation d'une composition selon l'invention. on
`
`observe que celle-oi. apres administration nasale, n'a pas tendanoe a couler, ce
`
`qui procure egalement un bon confort a Putilisateur, en Iui evitant de s'essuyer,
`
`voire de s'irriter.
`
`De plus. il est possible de doser le principe actif directement dans
`
`Ia composition selon
`
`|'invention.
`
`sans avoir besoin de l‘extraire. Ces
`
`10
`
`caractérisation
`
`et
`
`dosage
`
`peuvent
`
`etre
`
`realises
`
`notamment
`
`par
`
`chromatographie liquide a hautes perfonnanoes (HPLC) et par spectrometrie
`
`ultravioiet.
`
`Les
`
`compositions de |‘invention conditionnées peuvent
`
`se
`
`presenter sous Ies fonnes classiques utilisees pour les compositions nasales,
`
`15
`
`c'est a dire notamment nebuliseurs, pulverisateurs predoses ou non. flacons
`
`compte—gouttes, flaoons multidoses cu fiaoons monodoses.
`
`La presente demande a encore pour objet l’uti|isation d'un capryl
`
`caproyl macrogol glyoéride dans une composition pharrnaoeutique liquide pour
`
`20
`
`25
`
`30
`
`administration par voie oro—muqueuse.
`
`La présente demande a
`
`encore pour objet une methode
`
`d'administration par voie oro—muqueuse d'au moins un principe
`
`actif,
`
`caractérisée en oe que l’on mélange. seion des methodes connues en elles
`
`memes, Ie ou Ies principes actifs avec des capryl caproyl macrogol glyoerides et
`
`aveo Ies autres excipients phannaoeutiquement acoeptabies desires puis
`
`administre Ia composition pharmaceutique obtenue, de preference sur la
`
`muqueuse nasale.
`
`La presents demands a enfin pour objet
`
`- L’uti|isafion d'un capryl
`
`caproyl macrogol glyceride pour
`
`augmenter la solubilité d'un produit
`
`- L'uti|isation d'un pryl proyl macrogol glyoeride pour
`
`augmenter |'absorption dans le sang d'un principe actif
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`8
`
`- L‘utiIisation d'un capryl
`
`caproyl macrogol glyoéride pour
`
`augmenter la vitesse d‘absorption dans Ie sang d’un principe actif
`
`— L‘uti|isation d'un capryl
`
`caproyl macrogol giyoéride pour
`
`augmenter la biodisponibilité d'un principe actif.
`
`- L'uti|isation d'un capryl caproyl macrogol glyoéride dans une
`
`formulation Iiquide pour limiter la perte de principe actif due a récoulement de
`
`lad ite formulation Iiquide.
`
`- L'utilisation d'un capryl caproyl macrogol glyceride dans une
`
`formulation pour assurer une meilieure reproductibilité de |'administration nasale.
`
`- Une méthode de trailaement d'un humain souffrant ou étant sujet
`
`aux migraines qui comprend Fadministration d'une composition ci-dessus dans
`
`laquelle le principe actif est un agent antimigraineux. notamment par voie
`
`pernasale.
`
`La figure 1 represents Ie resultat de l'analyse par HPLC de la
`
`solution de iexemple 1 dans Ies conditions spécifiees dans cet exemple.
`
`La figure 2 represents la ooncentration d‘lS 159 an fonction du
`
`temps ainsi que I’écart type oorrespondant.
`
`Les exemples qui suivent illustrent Ia présente invention.
`
`Exemple 1 : Exemples de formulations.
`
`a) Solution pour administration nasale
`
`On introduit 0,9 g de chlorure de sodium et 0,235 g de benzoate
`
`de sodium dans 94,67 g d'eau pour preparations injectables. On met sous
`
`agitation jusqu‘a dissolution complete. On introduit alors 2 g de Labrasol” sous
`
`agitation lente. On ajoute alors 4 g d‘lS 159 jusqu'a dissolution complete. On
`
`filtre alors la solution sur aoétate de cellulose a 0.22 pm.
`
`On a alors réparti le soluté obtenu dans des flacons nebuliseurs.
`
`b) Solution taémoin
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`A titre de solution témoin, on a aussi réalisé des preparations
`dans lesquelles le Labraso|° a été remplaoe par 2 ml d'eau distillée.
`
`30
`
`c) Comprimés suhlinguaux
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`9
`
`On a préparé une formulation ayant la composition suivante :
`
`— IS 159
`
`- Labrasola
`
`10
`
`2
`
`mg
`
`mg
`
`- Autres excipients : Lactose. cellulose microcristalline. Amidon de
`
`mais prégélatinisé, Siiioe colloidale, stéarate de magnésium.
`
`Example 2 : Dosage du principe actif en presence do
`
`Labrasolw par spectrophotométrie UV-Visible
`
`La solution de rexemple 1. est diluée au H800 dans de I'eau
`
`10
`
`distillée. Les mesures de Fabsorbance a 280 nm et a 350 nm sont identiques ii
`
`oelles obtenues en Pabsenoe do Labrasolg.
`
`I
`
`L'emploi du Labrasolm ne perturbe donc pas le dosage du principe
`
`actif par spectrophotométrie UV-Visible.
`
`15
`
`Example 3 : Dosage et Analyse du principe actif en presence
`
`do Labraso|° par HPLC
`
`La solution de |'exemp|e 1 est diluée au H200 par |'éluant
`
`isocratique oonstitué de 90 volumes de Triéthylamine Acide Phosphorique
`
`(TPA) pH 2.5 at 10 volumes de d'Acetonitri|e (ACN) et analysée par HPLC
`
`20
`
`(Chromatographie Liquide Haute Performance) 2: 210 nm.
`
`La figure 1
`
`represents le résultat do |'analyse. L'échelle des
`
`abcisses représente Ies parametres d‘elution exprimés en mn (ou ml car Ie
`
`débit est de 1 ml/rnn et |‘éche|le des ordonnées |'absorbanoe.
`
`On prooéde do méme avec la solution témoin. Le profil de
`
`Chromatographie Liquide Haute Perfonnance et
`
`la hauteur des pics sont
`
`identiques dans les deux cas.
`
`I.’empIoi du Labrasolo ne modifie donc pas Ies critéres de
`
`l'anaIyse directe par méthode HPLC du principe actifet du oonservateur.
`
`Example 4: Essai do hiodisponibilité.
`
`25
`
`30
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`10
`
`Aprés administration nasale. chez Phomme d'un volume égal de
`
`solution et de solution témoin de rexemple 1 on a mesuré les concentrations
`
`sériques de l'|S-159 en fonction du temps.
`
`La presence du Labrasol° augmente Pabsorption (Cmax) de HS-
`
`159 et diminue ie délai d'apparition de i'IS-159 dans le serum (Tmax apparent
`
`observe : témoin 30 min. avec Labrasolg 10 a 15 min.)
`
`L'emp|oi
`
`du
`
`Labrasol°
`
`augmente
`
`considérablement
`
`la
`
`biodispcnibilité de |'lS—159 par voie nasale évaluée par la Surface Sous la
`
`Courbe (SSC) de la concentration de |'|S-159 en fonction du temps qui passe.
`
`10
`
`pour une durée d’obsewation de 4 heures. de 12 a 85 ng!mLlh.
`
`Example 5: Reproductibilité de la biodisponibilité compares
`
`du soluté nasal plus Labrasolfi’.
`
`On a mesuré Ies concentrations sériques de l'lS-159 en fonction
`
`15
`
`du temps sur un groupe de 8 sujets apres administration nasale d'une quantité
`
`identique de 100 pl (scit 4 mg de principe actif IS-159) de solution de l‘exempIe
`
`1.
`
`Les reprcductibilités inter individueltes et intra individuelles des
`
`paramétres phannacocinétiques de IS-159 en solute nasal en presence de
`
`20
`
`Labrasc|° se révélent bonnes.
`
`On a aussi mesuré les concentrations sériques de l'|S-159 en
`
`fcnction du temps sur un grcupe de 8 sujets apres administration nasale de
`
`quantités identiques de solution de |'exe-mple 1 (4 mg de principe actif IS-159)
`
`lors de sessions espacées dans Ie temps.
`
`25
`
`Les reproductibilités inter-individuelles et
`
`intra—individue||es des
`
`paramétres pharrnacocinétiques solution de lexemple 1 se révelent également
`
`bonnes.
`
`Example 6: Etude do l'effet-dose et reprcductibililaé de la
`
`30
`
`biodisponibilitaé comparée.
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`11
`
`On a mesuré Ies concentrations sériques de PIS-159 en fonction
`
`du temps sur un meme individu aprés administration nasale do quantités
`
`croissantes de solution de l'exempIe 1 (correspondent a 4 mg et 7 mg de
`
`principe actif).
`
`On a aussi mesuré Ies concentrations sériques do |'lS-159 en
`
`fonction du temps sur des groupes de 8 sujets apres administration nasale de
`
`quantités croissantes de solution de |’exen1ple 1 (correspondant par example a
`
`4 mg et 7 mg de principe actif |S—159)
`
`La figure 2 représente la concentration d'IS 159 mesurée
`
`exprimée en nglml, en fonction du temps exprimé en minutes, ainsi que |'écart
`
`type correspondent. Les carrés noirs représentent la dose de 4 mg et les carrés
`
`blancs la dose de 7 mg.
`
`Les rapports des SSC et des Concentrations maximales obtenues
`
`se révelent étre constants et élevés.
`
`La biodisponibilé at l'absorption de oette fonnulation nasale se
`
`montrent importantes. Cette forte absorption se révele de plus trés rapide.
`
`La bonne reproductibilité intra-individuelle et inter—individue|ie des
`
`pararnétres phannacocinétiques reste oonservée.
`
`Example 7: Comparaison entre fonnulafions sublinguales
`
`sans et avec Labrasol°
`
`Le is-159 a été administré par voie sublinguale.
`
`a) Dosage et analyse
`
`On a compare Ies surnageants de dissolution a |'aide de 1 mL
`
`d'eau distillée de oompnmés sublinguaux de I'exemple 1 doses at 10 mg de IS-
`
`159 avec 2 % de Labrasoi®, et de ccmprimés sans Labrasolm (2% de lactose).
`
`Aprés dilution au 1l200 dans de l‘eau distillée des sumageants de
`
`dissolution. on a mesuré par spectrophotométne UV-Visible |'absorbanoe dans
`
`les deux cas.
`
`Les mesures de Pabsorbance a 280 nm et a 350 nm se sont
`
`révélées identiques.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`12
`
`Le Labraso|° ne piége donc pas le principe actif.
`
`L‘emploi du Labrasol” ne perturbe pas le dosage de |'|S-159 par
`
`spectrophotométrie UV-Visible et n'inteifere pas avec Ie dosage du principe
`
`actif contenu dans le comprimé.
`
`Aprés dilution au 1I5U dans reluant isocratique constitué de 90
`
`volumes de Triéthylamine Acide Phosphorique ('l'PA) pH 2.5 et 10 volumes de
`
`d'Acétonitn'le (ACN). on a effectué |‘ana|yse HPLC des échantillons.
`
`Le profil HPLC obtenu sur colonne pBondapac:k est identique
`
`dans Ies deux cas.
`
`L'emploi du Labraso|° ne modifie donc pas les criteres do
`
`I'analyse directe par méthode HPLC du principe actif.
`
`h) Biodisponibiliiaé comparéa des formulations suhlinuales
`sans et avec Labrasol°.
`
`On a mesuré Ies concentrations sériques de |'|S-159 en fonction
`
`du temps sur des sujets volontaires sains. Ces sujets ont
`
`recu par
`
`administration sublinguale une quantite identique de principe actif {S459 (10
`
`mg) sous fonne de comprimés en absence ou en presence de Labrasolm (2 %).
`
`La presence du Labrasof’ augrnente Pabsorption (Cmax) de |'|S—
`
`159 et diminue Ie délai d'apparition de |'lS-159 dans le serum (Tmax apparent
`
`10
`
`15
`
`20
`
`observe : térnoin 45 min, avec Labrasolm 35 min.)
`
`L'emploi
`
`du
`
`Labraso|°
`
`augmente
`
`oonsidérablement
`
`la
`
`biodisponibilite do |'|S-159 par voie sublinguale évaluée par la Surface Sous la
`
`Courbe (SSO) de ta concentration de |‘iS-159 mesurée en fonction du temps,
`
`pour une durée d’observation de 6 heures, de 0.42 pour Ie témoin (2% de
`
`25
`
`lactose), a 9.72 ngfmuh avec Labrasolm.
`
`Example 8: Comparaison entre soluté nasal et formutation
`
`sublinguale
`
`On a mesuré Ies concentrations séiiques de |S—159 en fonction du
`
`30
`
`temps sur des sujets volontaires sains. Ces sujets ont recu une quantité
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`13
`
`identique de 10 mg d‘lS-159 sous forme de comprimés de fonnule indiquée a
`
`|'exemple 7 renfermant 2 % Labrasoi” ou par administration nasale de la
`
`solution de |'exemp|e 1.
`
`En présence de Labrasolm et a meme concentration de principe
`
`actif. ie soluté nasal présente une considérablement meilleure biodisponibilité
`
`que la formulation sublinguale correspondante. La biodisponibilité de PIS-159
`
`par voie nasale évaluée par
`
`la Surface Sous la Courbe (SSC) des
`
`concentrations sériques de |'lS—159 évaluée du temps 0 a l‘infini. est de 166
`
`nglmuh. contra 12 ng!mUh pour la fonnulation sublinguale avec Labrasolg qui
`
`elle-méme présentait déja une considérablement meilleure biodisponibilité que
`
`la formulation sublinguale sans Labraso|°.
`
`La demi-vie tenninale de IS-159 reste constante et voisine de 2
`
`heures et trente minutes.
`
`Example 9: Biodisponibilité comparée solulaé nasalisolulié
`
`sous cutané.
`
`On a mesuré les concentrations sériques de lS~159 en fonction du
`
`temps sur des sujets volontaires sains. Ces sujets ont regu une quantité
`
`identique de 4 mg d'|S~159 par voie sous cutanée (sc) ou par administration
`
`10
`
`15
`
`20
`
`nasale de la solution de |'exernple 1.
`
`La biodisponibilité du soluté nasal de IS-159 renfennant du
`
`Labraso|°" so montre importante et plus rapide que par voie sous cutanée.
`
`La demie vie ten'nina|e de IS-159 n’est pas significativement
`
`modifiée.
`
`25
`
`L'administration du solute nasal se révéle donc reproductible et
`
`plus conviviale que la voie d‘administration sous-cutanée.
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`14
`
`SSC!Dose
`
`Cmaxidose
`
`Tmax
`
`Demi vie
`
`(h.ngImI)I(mg dose IS-159)
`
`ng!mL
`
`en minutes
`
`terminale
`
`
`
`Moyenne
`
`
`
`2.5 h
`
`
`
`
`
`Example da comparaison.
`
`On a remplacé dans rexemple 1, le benzoate de sodium par 0.15
`
`g d'acide benzdrque, 0.2 g de parahydroxybenzc-ate de méthyle et 0,2 g de
`
`parahydroxybenzoate de propyle. Dans Ies trois cas. on a observé une
`
`instabilité de la soiution notamment de type floculation ou déphasage.
`
`
`
` nasal 14
`1 1
` Moyenne s.c.
`36
`20
` Nasal I s.c.
`
`ratio = 39 %
`ratio = 55%
`diminué
`non modifié
`
`
`
`15
`
`30
`
`
`
`
`
`2.5 h
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`15
`
`BEMENJJIQAIIQBLS
`
`1. Une composition pharmaceutique liquide pour administration
`
`par voie oro-muqueuse. caractérisée en ce qu'e||e comprend au moins un
`
`principe actif, ainsi que des capryl caproyl macrogoi glycérides.
`
`2. Une composition pharmaceutique liquide selon la revendication
`
`1, caractérisée en oe qu'i| s'agit d'une formulation phamiaoeutique liquide pour
`
`administration par voie nasale.
`
`3. Une composition phannaoautique liquide selon l'une des
`
`revendications 1 et 2, caractérisée en ce qu'e|Ie est conditionnée sous une forme
`
`10
`
`utilisée pour les compositions nasales, telle que nébuliseurs. pulvérisateurs
`
`prédosés ou non,
`
`flacons
`
`compte—gouttes, ou flacons monodoses ou
`
`multidoses.
`
`4. Une composition pharmaoeutique liquide selon l'une des
`
`revenditions 1 a 3, caractérisée en oe qu'e|ie renferme moins do 3 %
`
`15
`
`poidslpoids de capryl caproyl macrogol giyoérides dans une composition
`
`terrninée.
`
`5. Une composition pharmaceutique liquide selon l'une des
`
`revendications 1 a 3, caractéiisée en oe qu‘e||e renfenne de 0.5 a 2.5 %
`
`poidslpoids de capryl caproyl macrogol glyoérides dans une composition
`
`20
`
`terminée.
`
`6. Une composition pharmaceutique liquide selon l'une des
`
`revendications 1 a 5, caractérisée en ce qu'eile renferme un agent conservateur.
`
`7. Une composition pharrnaceutique liquide selon l'une des
`
`revendications 1 9 6, caractérisée en oe qu'eI|e renfenne un benzoate alcalin a
`
`25
`
`titre d'agent conservateu r.
`
`8. Une composition phannaoeutique liquide seion l'une des
`
`revendications 1 a 7 ractéiisée en ce qu'ei|e renferme un dérivé de molécules
`
`biologiquement actives comportant une fonction amine primaire et un noyau
`
`hydroxyié ou un de Ieurs sels d'addition
`
`avec les acides minéraux ou
`
`30
`
`organiques. de formula (I):
`
`[R'R"N-A-B-0-CH2-C0],.R1
`
`(I)
`
`
`
`
`
`

`
`2773489
`
`cu do fom1u|e(||)
`
`16
`
`R'R"N-A-B-0—CH2—CO-NH-R-NH-CO—CH2-O-B-A-N R'R"
`
`(H)
`
`dans Iesquoiles
`
`n roprésonto un nombro ontier do 1 a 10 ; A représonto une
`
`chaino alcoylone linéairo ou ramifiéo ronferrnant do 1 a 5 atomes do oarbono ;
`
`B roprésente un noyau aromatique comportant do 6 a 10 atomos do carbone lo
`
`cas échéant substitués ot évontuoilement un hétéroatomo ; R1 représonte un
`
`rosto amino. un reste alcool choisi panni Ies phénols évontuollomont suhstitués
`
`ot Ios aloools aliphatiquos on C1-C15. R‘ ot R" roprésentont un radical alcoylo
`
`10
`
`ronformant do 1 a 5 atomos do oaibono ou un atome d'hydrogo-no, et R
`
`roprésonte un reste divalent do diamino ou do polyamino.
`
`9. Une composition phannaooutiquo Iiquide so-ion |'uno dos
`
`rovondications 1 a 7 caractériséo on oo qu'o|lo renfermo. on solution aquouso ou
`
`on présonoo do solvant pharmaceutiquomont aoooptablo, une dose efficaoo par
`
`15
`
`voio pomasale do Tryptamino-5—O—Carboxyméthyl-Tyrosyl-Glycinamido (IS 159)
`
`ou do l‘un do sos sels ot on co qu'o|Io prosonte un pH do 4 a 8.
`
`10. Une
`
`composition
`
`pharmaooutiquo
`
`Iiquide
`
`solon
`
`Ia
`
`rovondication 9 oaractériséo on one qu‘o||o présonte un pH do 6 a 7.
`
`11.
`
`Une
`
`composition
`
`phannaooutiquo
`
`Iiquide
`
`solon
`
`Ia
`
`rovondioation 9 ou 10 ractérisée on oo qu'o|lo présente une concentration do 5
`
`a 100 mg do Tryptamino-5-O-Carboxyméthyi-Tyrosyl-Glycinamido (IS 159) par
`
`ml ot on oo qu'une dose unitairo comprenno entro 0.1 ot 20 mg do Tryptamino-5-
`
`O-Carboxyméthyl-Tyrosyl-Glycinamide (IS 159).
`
`12. Une composition pharmacoutique Iiquide solon l'uno dos
`
`revendications 1 a 11. pour administration par voio nasaio, compronant environ
`
`4 9 do Tryptamino-5-O-Carboxyméthyl-Tyrosy|—Glycinamido (IS 159). 0,9 g do
`Nacl, 2 g do Labrasol""’, 0.1175 9 do bonzoato do sodium. oau pour préparation
`
`injoctable qsp 100 9, pH final cornpris ontro pH 6 ot pH7.
`
`13. Utilisation d'un capryl caproyl macrogol glyoéride dans une
`
`composition pharmaooutiquo Iiquide pour administration par voio orc-
`
`20
`
`25
`
`30
`
`muquouso.
`
`
`
`
`
`

`
`
`
`2773489
`
`17
`
`14. Un procédé de pré-paration d'une oomposition pharmaooutique
`
`liquide salon l'une des revendications 1 2‘! 12, caractérisé en oe que |'on mélange,
`
`salon des méthodes oonnues en elles mé-mes. le ou les principes actifs avec des
`
`capryl
`
`caproyl macrogol
`
`glyoérides
`
`et
`
`avec
`
`les
`
`autres
`
`excipients
`
`5
`
`pharrnaoeutiq uement aoceptables désirés.
`
`

`
`
`
`
`
`20
`
`1 .3
`
`1.6
`
`1 .4
`
`‘I2
`
`1 .0
`
`0.3
`
`0.8
`
`0.4
`
`I12
`
`DD
`
`H0
`
`70
`
`ED
`
`50
`
`30
`
`20
`
`10
`
`n
`
`so
`
`on
`
`so
`
`12a1so1saz1o24uz7o3oo:s3o3so
`
`min.
`
`Figure 2
`
`2773489
`
`'
`
`111
`
`1
`
` G
`
`‘G
`
`73
`
`3:
`rrin. rrL.
`
`{.3
`
`tin
`
`E
`
`Figure 1
`
`1
`
`

`
`
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`RAPPORT DE RECHERCHE
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`
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`
`FA 551729
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`
`2773489
`
`
`nocumsnrs OONSIDERES corms PEFITINENTS
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`31*
`
`
`
`
`
`
`
`
`H0 94 08622 A (SMITH-KLINE BEECHAM
`FARHACEUTICI)
`* revendications 1,8 *
`* page 7,
`ligne 4 - ligne 23 *
`* page 7,
`ligne 35 - 1igne 38 *
`
`
`
`EP 0 45? 701 A (IMMUNOTECH SA)
`* revendication 1 *
`* colonne 6,
`ligne 38 - 1igne 54 *
`
`DOIIAINES TECINGJES
`HECQEHC}-E5
`{|l'R.CL.61
`
`Enulsiulmr
`
`Daad‘a:l:Ivu-nmidnluanhornhu
`
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`OATEGOHIEDESDOOIMENTSOTFEB
`X:p-rlkuiir-Ir-rltv-rlirv-Iflhlilwl
`hpnrtioulinnmmlporlinorslonoaulblnduuuulvuoun
`nltruduuumuutdulurulnuodbgorio
`A:potIimntifounordIud'u:rr|oincuncuvIrndo:Ii:a1
`
`Ventura Amat, A
`26 mars 1998
`T:tnaurbuupci-uoipulnhnoduriwmuuu
`“i'?.“a.“;“.§.‘5;'p'2.'2.":3I'I-'i“.'L";’m‘§3....u...
`dudipalauquiunodntnpauurinun.
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`|,_;gmp¢u,d-,,,m...-.3“.
`
`l:nuurI:nduhrrnInulurnIo.daunrnrutoo:nq:ondu1t
`
`
`
`
`

`
`
`19
`
`FRENCH REPUBLIC
`____
`
`11 Publication number:
`
`(Use only to order copies).
`
`21 National registration number:
`
`2 773 489
`
`
`
`98 00574
`
`NATIONAL INSTITUTE OF
`INDUSTRIAL PROPERTY
`____
`
`PARIS
`____
`
`
`
`12
`
`
`22 Filing date: January 15, 1998
`
`51 Int. Cl6: A 61 K 47/14, A 61 K 9/08 // (A 61 K 47/14, 31:40)
`
`
`
`
`PATENT APPLICATION
`
`A1
`
`71 Applicant(s): IMMUNOTECH Limited Liability
`Company - FR
`
`
`30
`
`
`
`43
`
`
`56
`
`
`60
`
`
`
`
`Priority:
`
`
`
`Date application made available to the public:
`July 16, 1999, Bulletin 99/28.
`
`Inventor(s): CHAUVEAU JACQUES, MEYER
`72
`PASCAL, BARBET
`JACQUES and DELAAGE
`MICHEL
`
`
`
`List of documents cited in the preliminary
`search report: Refer to the end of this section
`
`
`
`References
`documents:
`
`to
`
`other
`
`related
`
`national
`
`73 Holder(s):
`
`
`74 Agent(s): RINUY SANTARELLI
`
`
`54
`
`NEW FORMULATION FOR THE OROMUCOSAL, IN PARTICULAR THE PERNASAL, ROUTE.
`
`
`for
`formulation
`liquid pharmaceutical
`A
`57
`administration by