(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Internationales Btiro
`
`•
`
`I lllll llllllll II llllll lllll lllll lllll llll I II Ill lllll lllll lllll 111111111111111111111111111111
`
`( 43) lnternationales Veroffentlichungsdatum
`6. Mai 2004 (06.05.2004)
`
`PCT
`
`(10) Internationale Veroffentlichungsnummer
`WO 2004/037865 Al
`
`(51) Internationale Patentklassifikation7:
`30/18, A61K 33/26, 47/48, 31/295
`
`C08B 31/18,
`
`(74) Anwalt: GILLE HRABAL STRUCK NEIDLEIN
`PROP ROOS; Brucknerstr. 20, 40593 Diisseldorf (DE).
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP2003/0l 1596
`
`(22) Internationales Anmeldedatum:
`20. Oktober 2003 (20.10.2003)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) Veroffentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30) Angaben zur Prioritiit:
`23. Oktober 2002 (23.10.2002) DE
`102 49 552.1
`
`(71) Anmelder (fur alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme
`van US): VIFOR (INTERNATIONAL) AG [CH/CH];
`Rechenstrasse 37, CH-9001 St. Gallen (CH).
`
`(72) Erfinder; und
`(75) Erfinder/Anmelder (nur fur US): GEISSER, Peter
`[CH/CH]; Marweesstrasse 8, CH-9014 St. Gallen (CH).
`PHILIPP, Erik [CH/CH]; Griintalstr. 8, CH-9303 Wit(cid:173)
`tenbach (CH).
`
`(81) Bestimmungsstaaten (national): AE, AG, AL, AM, AT,
`AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR,
`CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES, Fl, GB, GD,
`GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR,
`KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN,
`MW, MX, MZ, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU,
`SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA,
`UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
`
`(84) Bestimmungsstaaten (regional): ARIPO-Patent (GH,
`GM, KE, LS, MW, MZ, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW),
`eurasisches Patent (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ,
`TM), europaisches Patent (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE,
`DK, EE, ES, Fl, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL,
`PT, RO, SE, SI, SK, TR), OAPI-Patent (BF, BJ, CF, CG,
`CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
`
`Veroffentlicht:
`mit internationalem Recherchenbericht
`
`Zur Erkliirung der Zweibuchstaben-Codes und der anderen Ab(cid:173)
`kurzungen wird auf die Erkliirungen ("Guidance Notes on Co(cid:173)
`des and Abbreviations") am Anfang jeder reguliiren Ausgabe der
`PCT-Gazette verwiesen.
`
`---iiiiiiii
`
`iiiiiiii
`iiiiiiii
`
`--!!!!!!!!
`== -
`--
`
`- !
`
`!!!!!!!
`iiiiiiii
`iiiiiiii ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~
`(54) Title: WATER-SOLUBLE IRON-CARBOHYDRATE COMPLEXES, PRODUCTION THEREOF, AND MEDICAMENTS
`CONTAINING SAID COMPLEXES
`
`----
`< (57) Abstract: Disclosed is a water-soluble iron-carbohydrate complex obtained from an aqueous iron(III)-salt solution and an
`
`(54) Bezeichnung: WASSERLOSLICHE EISEN-KOHLENHYDRAT-KOMPLEXE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE
`,....i ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL
`
`lf) aqueous solution of the product obtained by oxidizing one or several maltodextrins with an aqueous hypochlorite solution at an
`~ alkaline pH value. The dextrose equivalent of the maltodextrin ranges from 5 to 20 if a single maltodextrin is used while the dextrose
`r-... equivalent of the mixture of several maltodextrins ranges from 5 to 20 and the dextrose equivalent of each individual maltodextrin
`~ contained in the mixture ranges from 2 to 40 if a mixture of several maltodextrins is used. Also disclosed are a method for the
`Q production of said complex and medicaments for the treatment and prophylaxis of iron deficiencies .
`..........
`~
`0
`(57) Zusammenfassung: Wasserloslicher Eisen-Kohlenhydrat-Komplex, erha!tlich aus einer wassrigen Eisen(III)-Salzlosung und
`~ einer wassrigen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextri.?en mit einer wassrigen Hypochloritlo-
`sung bei alkalischem pH-Wert, wobei beim Einsatz von einem Maltodetrin dessen Dextrose-Aquivalent bei 5 bis 20 und beim Einsatz
`0 eines Gemisches aus mehreren Maltodextrinen das Dextrose-Aquivalent des Gemisches bei 5 bis 20 und das Dextrose-Aquivalent
`> jedes am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextrins bei 2 bis 40 liegt, Verfahren zu dessen Herstellung und Arzneimittel zur Be(cid:173)
`~ handlung und Prophylaxe von Eisenmangelzustanden.
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 1
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Wasserlosliche Eisen-Kohlenhvdrat-Komplexe, deren Herstellung und
`
`5
`
`diese enthaltende Arzneimittel
`
`Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind wasserlosliche Eisen(cid:173)
`Kohlenhydrat-Komplexe, die zur Therapie von Eisenmangelanamien
`geeignet sind, sowie deren Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel
`
`10
`
`und deren Verwendung bei der Prophylaxe oder Therapie von
`insbesondere
`zur
`
`sind
`
`Arzneimittel
`Die
`Eisenmangelandmien.
`parenteralen Anwendung geeignet.
`
`Durch Eisenmangel bedingte Anamien konnen durch Verabreichung von
`
`15
`
`eisenhaltigen Arzneimitteln
`
`therapiert oder prophylaktisch behandelt
`
`werden. Hierzu ist der Einsatz von Eisen-Kohlenhydrat-Komplexen bekannt.
`
`in der Praxis haufig erfolgreich angewandtes Prdparat basiert au·f
`Ein
`einem wasserloslichen Eisen(lll)-Hydroxid-Saccharose-Komplex (Danielson,
`Salmonson, Derendorf, Geisser, Drug Res., Vol. 46 : 615 - 621, 1996). Im
`
`20
`
`Stand der Technik werden zur parenteralen Verabreichung ouch Eisen(cid:173)
`Dextran-l<omplexe sowie Komplexe auf der Basis schwer zuganglicher
`
`Pullulane (WO 02/46241 ), die unter Druck bei hohen Temperaturen und
`unter Einbeziehung von Hydrierschritten hergestellt werden mussen.
`beschrieben. Weitere Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe sind zur oralen
`
`25 Verabreichung gelaufig.
`
`Die vorliegende Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, ein bevorzugt
`
`parenteral verabreichbares Eisenpraparat zur Vertugung zu stellen, dos
`
`sich vergleichsweise einfach sterilisieren
`
`!asst; die bisherigen auf
`
`30 Saccharose bzw. Dextran basierenden parenteral verabreichbaren
`
`Prdparate waren namlich nur bei Temperaturen bis zu 1 00°C stabil,
`wodurch die Sterilisation erschwert wurde. Daruber hinaus soil dos
`erfindungsgemdB bereitzustellende Praparat eine verringerte Toxizitdt
`
`aufweisen
`
`und
`
`die
`
`gefbhrlichen
`
`durch Dextran
`
`induzierbaren
`
`35
`
`anaphylaktischen Schocks vermeiden. Auch soil dos bereitzustellende
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 2
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Praparat eine hohe Komplexstabilitdt aufweisen, so doss eine hohe
`
`Applikationsdosis bzw. eine hohe Applikationsgeschwindigkeit ermoglicht
`werden. Auch
`soil
`dos Eisenpraparat aus einfach erhaltlichen
`Ausgangsprodukten ohne besonderen Aufwand herstellbar sein.
`
`5
`
`Es hat sich gezeigt, doss diese Aufgabe gelost wird, durch Eisen(lll)(cid:173)
`Kohlenhydrat-Komplexe auf der Basis der Oxidationsprodukte von
`
`bilden daher
`Maltodextrinen. Einen Gegenstand der Erfindung
`wasserlosliche Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, die erhdltlich sind aus einer
`10 wassrigen Eisen(lll)-Salzlosung und einer wassrigen L6sung des Produl<tes
`
`der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextrinen mit einer
`wassrigen Hypochloritl6sung bei einem alkalischen pH-Wert von z.B. 8 bis
`1 2, wobei beim Einsatz von einem Maltodetrin dessen Dextrose(cid:173)
`
`Aquivalent bei 5 bis 20 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren
`15 Maltodextrinen dos Dextrose-Aquivalent des Gemisches bei 5 bis 20 und
`dos Dextrose-Aquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen
`
`Maltodextrine bei 2 bis 40 liegt.
`
`Einen weiteren Gegenstand der Erfindung blldet ein Verfahren zur
`20 Herstellung der erfindungsgemdBen Eisen-Kohlenhydrat-Komplexe, bei
`
`dem man ein oder mehrere Maltodextrine in wassriger Losung bei einem
`
`alkalischen
`
`pH-Wert
`
`von
`
`z. B.
`
`8
`
`bis
`
`1 2 mit einer wdssrigen
`
`Hypochloritl6sung oxidiert und die erhaltene Losung mit der wdssrlgen
`
`Losung eines Eisen(lll)-Salzes umsetzt, wobei beim Einsatz von einem
`
`25 Maltodextrin dessen Dextrose-Aquivalent bei 5 bis 20 und beim Einsatz
`
`eines Gemisches aus mehreren Maltodextrinen dos Dextrose-Aquivalent
`des Gemisches bei 5 bis 20 und dos Dextrose-Aquivalent der am
`
`Gemlsch beteiligten einzelnen Maltodextrine bei 2 bis 40 liegt.
`
`30 Die
`Ausgangsprodukte, die im Handel erhaltlich sind.
`
`verwendbaren
`
`Maltodextrine
`
`sind
`
`leich·t
`
`zugangliche
`
`Zur Herstellung der Liganden der erfindungsgemaBen Komplexe werden
`die Maltodextrine in wassriger Losung mit Hypochloritlosung oxidiert.
`
`35
`
`2
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 3
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Geeignet sind beispielsweise L6sungen von Alkalihypochloriten, wie
`
`Natriumhypochloritlosung. Es konnen handelsObliche Losungen eingesetzt
`we rd en,
`Die
`Konzentrationen
`der Hypochlorit-Losungen
`liegen
`beispielsweise
`bei mindestens
`13 Gew.-%,
`bevorzugt
`in
`der
`
`5 Gr6Benordnung von 1 3 bis 16 Gew.-% jeweils berechnet als aktives
`
`Chlor. Die Losungen werden bevorzugt
`
`in einer derartigen Menge
`
`eingesetzt, doss etwa 80 bis 1 00 %, bevorzugt etwa 90 % einer
`
`Aldehydgruppe pro MaltodextrlnmolekOl oxidiert werden. Auf diese Weise
`wlrd dos durch die Glucoseanteile der Maltodextrinmolel<Ole bedingte
`10 Reduktionsvermogen auf etwa 20 % oder darunter, bevorzugt 1 O % oder
`darunter verringert.
`
`Die Oxidation erfolgt in alkalischer Losung, beispielsweise bei pH-Werten
`
`15
`
`von 8 bis 12, z.B. 9 bis 11. Zur Oxidation kann beispielsweise bei
`Temperaturen in der Gr6Benordnung von 15 bis 40°C, bevorzugt 25 bis
`35°C gearbeitet werden. Die Reaktionszeiten liegen beispielsweise in der
`Gr6Benordnung von 1 O Minuten bis 4 Stunden, z.B. 1 bis 1,5 Stunden.
`
`Durch
`
`die
`
`beschriebene Verfahrensweise wird
`
`der Grad
`
`der
`
`20 Depolymerisation der eingesetzten Maltodextrine auf einem Minimum
`
`gehalten. Ohne eine bindende Theorie abzugeben, wird ongenommen,
`doss die Oxidation vorwiegend an der endstdndigen Aldehydgruppe
`
`(bzw. Aceto!- oder Halbocetalgruppe) der MaltodextrinmolekOle erfolgt.
`
`25
`
`ist ouch moglich, die Oxidationsreol<tion der Maltodextrine zu
`Es
`katalysieren. Geeignet hierzu ist der Zusatz von Bromidionen, z.B. in der
`
`Form von All<ollbromiden, beispielsweise Natriumbromid. Die zugesetzte
`
`Menge an Bromid ist nicht kritisch. Sie wird moglichst gering gehalten,
`
`reinigendes Endprodukt (Fe-Komplex) zu
`um ein moglichst leicht zu
`erhalten. Es genugen katolytische Mengen. Wie erwahnt, ist der Zusatz
`
`30
`
`von Bromid zwar moglich, ober nicht erforderlich.
`
`Daruber hinous ist es beispielsweise auch moglich, dos bekonnte terndre
`
`Oxidationssystem Hypochlorit/Alkolibomid/2, 2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-
`
`35
`
`oxyl
`
`(TEMPO) zur Oxidation der Maltodextrine zu verwenden. Die
`
`3
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 4
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Verfahrensweise Maltodextrine unter Katalyse von Alkalibromiden bzw, mit
`dem
`terndren TEMPO-System zu oxidieren, wird beispielsweise von
`Thaburet et al.
`in Carbohydrate Research 330
`-
`29
`(200 l) 21
`beschrieberi; die dort beschriebene Verfahrensweise ist erfindungsgemdB
`
`5
`
`anwendbar.
`Zur Herstellung der erfindungsgemdBen Komplexe werden die erhaltenen
`
`oxidierten Maltodextrine
`
`in wassriger Losung mit einem Eisen(lll)-Salz
`
`umgesetzt. Hierzu konnen die oxidierten Maltodextrine isoliert und erneut
`gelost werden; die erhaltenen wassrigen Losungen der oxidierten
`1 O Maltodextrine konnen
`jedoch ouch dire kt zur Weiterverarbeitung mit
`
`wdssrigen Eisen(lll)-Losungen verwendet werden.
`
`Als Eisen(lll)-Salze konnen wasserlosliche Salze anorganischer oder
`organischer Sduren oder Mischungen davon verwendet werden, wie
`15 Halogenide, z.B. Chlorid und Bromid, oder Sulfate. Bevorzugt werden
`
`physiologisch unbedenkliche Salze verwendet. Besonders bevorzugt wird
`eine wassrige Losung von Eisen(lll)-Chlorid verwendet.
`
`Es hat sich gezeigt, dass sich die Anwesenheit von Chloridionen gunstig
`auf die Komplexbildung auswirkt. Letztere konnen beispielsweise in der
`
`20
`
`Form von wasserloslichen Chloriden, wie Alkallmetallchloriden, z.B.
`
`Natriumchlorid, Kaliumchlorid oder Ammoniumchlorid, zugesetzt werden.
`
`Bevorzugt wird, wie erwahnt, dos Eisen(!!!)
`
`in der Form des Chlorids
`
`eingesetzt.
`
`25
`
`Zur Umsetzung kann beispielsweise die wassrige Losung des oxidierten
`
`Maltodextrins mit einer wdssrigen Losung des Eisen(Jll)-Salzes vermischt
`werden. Dabel wird bevorzugt so gearbeitet, doss der pH-Wert des
`
`Gemisches aus oxidiertem Maltodextrin und Eisen(lll)-Salz be!m und
`unmittelbar nach dem Vermischen zunachst stark sauer ist, bzw. so
`
`30
`
`niedrig ist, doss keine Hydrolyse des Eisen(lll)-Salzes auftritt, z. B. 2 oder
`darunter betrdgt, um eine unerwOnschte Ausfdllung von Eisenhydroxiden
`
`zu vermeiden. Beim Einsatz von Eisen(lll)-Chlorid ist im allgemeinen kein
`
`Saurezusatz erforderlich, da wossrige Losungen von Eisen(lll)-Chlorid
`
`35
`
`selbst ausreichend sauer sein l<onnen. Nach dem erfolgten Vermischen
`
`4
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 5
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`l<ann der pH-Wert beispielsweise auf Werte in der Gr613enordnung von
`
`gleich oder groBer als 5, beispielsweise bis zu 11, 1 2, 1 3 oder l 4
`angehoben werden. Das Anheben des pH-Wertes erfolgt bevorzugt
`
`langsam bzw. allmdhlich, was beispielsweise dadurch erfolgen kann,
`
`5
`
`doss zundchst eine schwache Base zugesetzt wird, beispielsweise bis zu
`
`einem pH von etwa 3; anschlieBend kann dann mit einer stdrkeren Base
`weiter neutralisiert werden. Als schwache Base kommen beispielsweise
`Alkali-
`oder Erdalkalicarbonate,
`-bicarbonate, wie Natrium-
`und
`
`Kaliumcarbonat oder -bicarbonat oder Ammoniak infrage. Starke Bosen
`sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kallum-,
`
`10
`
`Calcium- oder Magnesiumhydroxid.
`
`Die Umsetzung kann durch Erwarmen begOnstigt werden. Beispielsweise
`
`in der Gr613enordnung von 15°C bis zur
`konnen Temperaturen
`15 Siedetemperatur angewendet werden. Es ist bevorzugt, die Temperatur
`
`allmahlich zu steigern. So kann beispielsweise zundchst auf etwa 15 bis
`70°C erwarmt und allmahlich bis zum Sieden gesteigert werden.
`
`Die Reaktionszeiten liegen beispielsweise in der Gr6Benordnung von 15
`20 Minuten bis zu mehreren Stunden, z.B. 20 Mlnuten bis 4 Stunden,
`
`beispielsweise bei 25 bis 70 Minuten, z.B. 30 bis 60 Minuten.
`
`Die Umsetzung kann im schwach sauren Bereich, beispielsweise bei pH(cid:173)
`Werten in der Gr6Benordnung von 5 bis 6, erfolgen. Es hat sich aber
`
`25
`
`gezeigt, doss es zweckmaBig, wenn ouch nicht erforderlich ist, den pH(cid:173)
`
`Wert im Verlauf der Komplexbildung auf h6here Werte, bis zu 1 l, 1 2, 13
`oder 14 anzuheben. Zur Fertigstellung der Reaktion kann der pH-Wert
`
`dann durch Saurezusatz weiter gesenkt werden, beispielsweise auf die
`
`genannte Gr6Benordnung von 5 bis 6. Als Sauren konnen anorganische
`
`30
`
`insbesondere
`oder Gemische davon,
`oder organische Sduren
`Halogenwasserstoffsduren, wie Chlorwasserstoff bzw. wassrige Salzsaure
`
`eingesetzt werden.
`
`Wie erwahnt, wird die Komplexbildung im allgemeinen durch Erwarmen
`
`35
`
`begOnstigt. Beispielsweise kann bei der bevorzugten AusfOhrungsform, bei
`
`5
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 6
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`der der pH-Wert im Verlauf der Umsetzung auf Bereiche von Ober 5 hinaus
`
`bis zu 11 oder 14 gesteigert wird, zundchst bei niedrigen Temperaturen in
`
`der GroBenordnung von 15 bis 70°C, z.B. 40 bis 60°C, z.B. etwa 50°C
`
`gearbeitet werden, worauf nach erneuter Verringerung des pH-Wertes
`
`5
`
`beispielsweise auf Werte
`
`in der Gr6Benordnung von mindestens 5,
`
`allmahlich auf Temperaturen Ober 50°C bis zur Siedetemperatur erwdrmt
`
`wird.
`
`Die Reaktionszeiten liegen in der GroBenordnung von 1 5 Minuten bis zu
`
`10 mehreren Stunden und konnen je nach Reaktionstemperatur variieren. Bei
`
`der DurchfUhrung des Verfahrens unter zwischenzeitlicher Anwendung von
`
`pH-Werten, die Ober 5 liegen, kann beispielsweise 15 bis 70 Minuten, z. B,
`
`30 bis 60 Minuten bei dem erhohten pH-Wert, beispielsweise bei
`
`Temperaturen bis zu 70°C gearbeitet werden, worauf die Real<tion nach
`
`15
`
`Absenken
`
`des
`
`pH-Wertes auf den GroBenordnungsbereich
`
`von
`
`mindestens 5, weitere 15 bis 70 Minuten, z,B, 30 bis 60 Minuten bei
`
`Temperaturen bis zu beispielsweise 70°C und gegebenenfalls weitere 15
`
`bis 70 Minuten, z.B. 30 bis 60 Minuten bei hoheren Temperaturen bis zum
`
`Siedepunl<t durchgefUhrt we rd en kann.
`
`20
`
`Nach erfolgter Umsetzung kann die erhaltene Losung beispielsweise auf
`
`Raumtemperatur
`
`abgekuhlt
`
`und
`
`gegebenenfalls
`
`verdunnt
`
`und
`
`gegebenenfalls filtriert werden. Nach dem Abkuhlen kann der pH-Wert
`
`durch Zugabe von Saure oder Base auf den Neutralpunkt oder leicht
`
`25
`
`darunter, beispielsweise auf Werte von 5 bis 7 eingestellt werden. Als
`
`Sduren oder Bosen konnen beispielsweise die vorstehend zur Umsetzung
`
`genannten verwendet werden. Die erhaltenen Losungen werden gereinigt
`
`und konnen direkt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Es
`
`ist aber ouch moglich, die Eisen(lll)-Komplexe aus der Losung zu
`
`30
`
`isolieren, beispielsweise durch Austallen mit einem AlkohoL wie einem
`
`Alkana!, beispielsweise Ethanol. Die
`
`lsolierung kann ouch durch
`
`Spruhtrocknung erfolgen. Die Reinigung kann in ublicher Weise erfolgen,
`
`insbesondere
`
`zur Entfernung von Salzen. Dies
`
`kann
`
`z.B. durch
`
`Umkehrosmose erfolgen, wobei eine derartige Umkehrosmose z.B. vor der
`
`6
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 7
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`SprOhtrocknung oder vor dem direkten Einsatz
`
`in Arzneimitteln
`
`durchgefUhrt werden kann.
`
`5
`
`Die erhaltenen Eisen(lll)-Kohlenhydrat-Komplexe weisen beispielsweise
`einen Eisengehalt von l O bis 40 % Gew./Gew., insbesondere 20 bis 35 %
`Gew,/Gew. auf. Sie sind gut wasserloslich. Man kann daraus neutrale
`
`wassrige Losungen mit beispielsweise l % Gew,/Vol. bis 20 % Gew./Vol.
`Eisengehalt herstellen. Diese L6sungen !assen sich thermisch sterilisieren.
`
`Das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw der so erhaltenen Komplexe
`
`10
`
`betrdgt belspielsweise 80 kDa bis 400 kDa, bevorzugt 80 bis 350 kDa,
`
`(bestimmt mittels
`kDa
`300
`zu
`bis
`bevorzugt
`besonders
`Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al. in
`
`Arzneim. Forsch/Drug Res. 42(11), 12, 1439 - 1452 (1992), Absatz 2.2.5.
`
`beschrieben).
`
`15
`
`20
`
`!assen sich aus den erfindungsgemdBen Komplexen
`Wie erwdhnt,
`wassrige Losungen erstellen. Diese sind insbesondere zur parenterolen
`Applikation geeignet. Sie k6nnen
`jedoch ouch oral oder
`topisch
`angewendet werden.
`Im Gegensatz zu bisher Oblichen parenteral
`verabreichbaren Eisenpraparaten konnen sie bei hohen Temperaturen, z.
`
`B. bei 121°C und darOber sterilislert werden, bei kurzen Kontaktzeiten von
`
`beispielsweise etwa 15 Minuten unter Erreichen von F0
`
`;::: 15. Bei hoheren
`
`Temperaturen
`
`sind die Kontaktzeiten entsprechend
`
`kOrzer. Bisher
`
`bekannte Prdparate mussten bei Raumtemperatur steril
`
`filtriert und
`
`25
`
`teilweise mit Konservierungsmitteln, wie Benzylalkohol oder Phenol
`
`versetzt werden. Derartige Zusatze sind erfindungsgemdB nicht notig. Es
`
`ist moglich, die Losungen der Komplexe beispielsweise
`
`in Ampullen
`
`abzufQllen. Beispielsweise !assen slch Losungen von l bis 20 Gew.-%,
`
`30
`
`beispielsweise 5 Gew.-% in Behdlter, wie Ampullen oder Stechampullen
`(Vials) von beispielsweise 2 bis
`l 00 ml, beispielsweise bis zu 50 ml
`abfOllen. Die Herstellung der parenteral verabreichbaren L6sungen kann
`
`in Oblicher Weise, gegebenenfalls unter Mitverwendung von
`fOr
`parenterale L6sungen Obllchen Zusdtzen, erfolgen. Die Losungen konnen
`
`so formuliert werden, doss sie als solche durch lnjektion oder als Infusion,
`
`35
`
`z.B.
`
`in Kochsalzlosung, verabreicht werden konnen. Zur oralen oder
`
`7
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 8
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`topischen Verabreichung konnen Praparate mit entsprechenden Oblichen
`
`Exzipienten und Hilfsmitteln formuliert werden.
`
`Einen weiteren Gegenstand der Erfindung bilden daher wdssrige
`5 Arzneimittel, die insbesondere zur parenteralen, intravenbsen, aber ouch
`intramuskuldren Verabreichung,
`sowie
`zur oralen oder
`topischen
`
`Verabreichung, geeignet sind und insbesondere fUr die Behandlung von
`Eisenmangelandmien Verwendung
`finden
`konnen.
`Ein weiterer
`Gegenstand der Erfindung betrifft daher ouch die Verwendung der
`
`10
`
`erfindungsgemdBen Eisen(lll)-Kohlenhydrat-Komplexe zur Behandlung und
`
`Prophylaxe
`
`von Eisenmangelandmien
`
`bzw.
`
`zur Herstellung
`
`Arzneimitteln
`
`zur
`
`insbesondere
`
`parenteralen
`
`Behandlung
`
`von
`
`von
`
`Eisenmangelandmien. Die Arzneimittel sind zum Einsatz in der Human(cid:173)
`und der Veterindrmedizin geeignet.
`
`15
`
`20
`
`Vorteile, die sich durch die erfindungsgemdBen Eisen-Kohlenhydrat(cid:173)
`
`Komplexe ergeben, sind die bereits vorstehend erwdhnten hohen
`Sterilisierungstemperaturen, die mit einer geringen Toxizitdt sowie einer
`verringerten Gefahr anaphylaktischer Schocks einhergehen. Die Toxizitat
`der erfindungsgemdBen Komplexe ist sehr gering. Die LD 50 liegt bei Ober
`2000 mg Fe/Kg
`im Vergleich mit der
`LD 50 der bekannten
`Pullulankomplexe, die bei 1400 mg Fe/Kg liegt. Durch die groBe Stabilitdt
`
`der erfindungsgemdB bereitgestellten Komplexe wird es moglich, die
`
`App!ikationsgeschwindigkeiten sowie ouch die Dosierungen zu erhohen.
`
`25
`
`Auf diese Weise wird es moglich, die erfindungsgemaBen Arzneimittel
`parenteral als Einma!dosis zu applizieren. Eine derartige Einmaldosis kann
`
`beispielsweise 500 bis 1000 mg Eisen betragen; sie kann beispielsweise
`
`im Verlauf von 1 Stun de appliziert we rd en. Ein weiterer Vo rte ii liegt in der
`
`verwendeten
`Ausgangsprodukte
`als
`der
`leichten Verfltgbarkeit
`30 Maltodextrine, bei denen es sich z. B. um handelsObliche Zusdtze der
`Nahrungsmittelindustrie handelt.
`
`In der vorliegenden Beschreibung und den nachstehenden Beispielen
`werden die Dextrose-Aquivalente gravimetrisch bestimmt. Hierzu werden
`
`35
`
`die Maltodextrine in wdssriger L6sung mit Fehling'scher Losung unter
`
`8
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 9
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Sieden umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt quantitativ, d.h. bis keine
`
`Entfdrbung der Fehling'schen L6sung mehr auftritt. Das ausgefdllte
`
`Kupfer(l)-Oxid wird bei 1 05°C bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und
`
`der
`den erhaltenen Werten wird
`gravimetrisch bestimmt. Aus
`5 Glucosegehalt (Dextrose-Aquivalent) als % Gew./Gew. der Maltodextrin(cid:173)
`Trockensubstanz berechnet. Es
`kann beispielsweise mit
`folgenden
`
`Losungen gearbeitet werden: 25 ml Fehling'sche Losung I, vermischt mit
`
`25 ml Fehling'scher Losung II; 1 0 ml wassrige Maltodextrinlosung ( 1 0 %
`Mol/Vol) (Fehling'sche L6sung I: 34,6 g Kupfer(ll)-Sulfat gel6st in 500 ml
`
`10 Wasser; Fehling'sche L6sung II: 173 g Kaliumnatriumtartrat und 50 g
`
`Natriumhydroxid, gelbst in 400 ml Wasser).
`
`Beispiel
`
`100 g Maltodextrin (9,6 Dextrose-Aquivalente, gravimetrisch bestimmt)
`
`werden bei 25°C unter Ruhren in 300 ml Wasser gel6st und durch Zugabe
`
`von 30 g Natriumhypochloritlosung ( 1 3 bis 16 Gew .-% aldives Chi or) bei
`pH 10 oxidiert.
`
`Zu 352 g Eisen(lll)-Chloridlosung (12 % Gew./Gew. Fe) werden unter
`Ruhren
`(Flugelruhrer) bei Raumtemperatur zundchst die oxidierte
`
`Maltodextrinlosung und dann 554 g Natriumcarbonatlosung ( 17,3 %
`
`Gew./Gew.) zugegeben.
`
`15
`
`20
`
`25
`
`Danach wird durch Zugabe von Natronlauge ein pH von 11 eingestellt,
`
`die L6sung wird auf 50°C erwdrmt und 30 Minuten bei 50°C gehalten.
`
`Danach wird durch Zugabe von Salzsaure auf einen pH von 5 bis 6
`
`angesduert, die Losung weitere 30 Minuten bei 50°C gehalten und
`
`30
`
`danach auf 97 - 98°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
`
`gehalten. Nach AbkOhlen der Losung auf Raumtemperatur wird der pH(cid:173)
`
`Wert durch Zusatz von Natronlauge auf 6 - 7 eingestellt.
`
`9
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 10
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Die Losung wird sodann Ober einen Sterilfilter filtriert und auf Sedimente
`
`geprOft. Danach wird der Komplex durch AusfOllen mit Ethanol
`
`im
`
`Verhdltnis 1 : 0,85 isoliert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
`
`5 Man erhdlt 125 g (entsprechend 87 % d. Th.) eines braunen, amorphen
`Pulvers mit einem Eisengehalt von 29,3 % Gew./Gew. (komplexometrisch
`ermittelt).
`
`Molekulargewicht Mw 271 kDa
`
`10
`
`Beispiel 2
`
`200 g Maltodextrin (9,6 Dextrose-Aquivalente, gravimetrisch bestimmt)
`
`werden bei 25°C unter ROhren in 300 ml Wasser gelost und durch Zugabe
`
`15
`
`von 30 g Natriumhypochloritlosung (13 bis 16 Gew.-% aldives Chlor) bei
`pH 10 oxidlert.
`
`Zu 352 g Eisen(lll)-Chloridlosung (12 % Gew./Gew. Fe) werden unter
`Ruhren
`(FlugelrOhrer) bei Raumtemperatur zunachst die oxidierte
`20 Maltrodextrinlosung und dann 554 g Natriumcarbonatlosung ( l 7, 3 %
`
`Gew./Gew.) zugegeben.
`
`Danach wird durch Zugabe von Natronlauge ein pH von 11 eingestellt,
`
`die Losung wird auf 50°C erwarmt und 30 Minuten bei 50°C gehalten.
`
`25 Danach wird durch Zugabe von Salzsdure auf einen pH von 5 bis 6
`angesauert, die Losung weitere 30 Minuten bei 50°C gehalten und
`
`danach auf 97 - 98°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
`gehalten. Nach AbkOhlen der Losung auf Raumtemperatur wird der pH(cid:173)
`Wert durch Zusatz von Natronlauge auf 6 - 7 eingestellt.
`
`30
`
`Die Losung wird sodann Ober einen Sterilfilter filtriert und auf Sedimente
`geprOft. Danach wird der Komplex durch Ausfdllen mit Ethanol
`im
`Verhdltnis 1 : 0,85 isoliert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
`
`10
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 11
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Man erhalt 123 g (entsprechend 65 % d. Th.) eines braunen, amorphen
`Pulvers mit einem Eisengehalt von 22,5 % Gew,/Gew. (komplexometrisch
`ermittelt).
`
`5 Molekulargewicht Mw l 41 kDa
`
`Beispiel 3
`
`1 00 g Maltodextrin (9 ,6 Dextrose-Aquivalente, gravimetrisch bestimmt)
`l O werden bei 25°C unter ROhren in 300 ml Wasser gelost und durch Zugabe
`von 30 g Natriumhypochloritlosung ( 13 bis 16 Gew.-% a!dives Chlor) und
`
`0, 7 g Natriumbromid bei pH l 0 oxidiert.
`
`Zu 352 g Eisen(lll)-Chloridlosung (12 % Gew,/Gew. Fe) werden unter
`15 ROhren
`(FIOgelrOhrer) bei Raumtemperatur zunachst die oxidierte
`Maltrodextrinlosung und dann 554 g Natriumcarbonatlosung ( l 7 ,3 %
`Gew ,/Gew.) zugegeben.
`
`Danach wird durch Zugabe von Natronlauge ein pH von 6,5 eingestellt,
`
`20
`
`die Losung wird auf 50°C erwarmt und 60 Minuten bei 50°C gehalten.
`Danach wird durch Zugabe von Salzsdure auf einen pH von 5 bis 6
`angesduert, die Losung weitere 30 Minuten bei 50°C gehalten und
`
`danach auf 97 - 98°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
`
`gehalten. Nach AbkOhlen der Losung auf Raumtemperatur wird der pH-
`
`25 Wert durch Zusatz von Natronlauge auf 6 - 7 eingestellt.
`
`Die Losung wird sodann Ober einen Sterilfilter filtriert und auf Sedimente
`
`geprOft. Danach wird der Komplex durch Ausfdllen mit Ethanol
`
`im
`
`Verhdltnis l : 0,85 isoliert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
`
`30
`
`Man erhalt 139 g (entsprechend 88 % d. Th.) eines braunen, amorphen
`Pulvers mit einem Eisengehalt von 26,8 % Gew./Gew. (komplexometrisch
`
`ermittelt).
`
`35 Molekulargewicht Mw 140 kDa
`
`11
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 12
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`Beisoiel 4
`
`PCT /EP2003/011596
`
`(6,6 Dextrose-Aquivalente,
`Eine Mischung aus 45 g Maltodextrin
`gravimetrisch bestimmt) und 45 g Maltodextrin
`(14,0 Dextrose-
`
`5 Aquivalente, gravimetrisch bestimmt) wird bei 25°C unter ROhren in 300
`
`ml Wasser gelost und durch Zugabe von 25 g Natriumhypochloritlosung
`
`(13 bis 16 Gew.-% aktives Chlor) und 0,6 g Natriumbromid bei pH 1 O
`oxidiert.
`
`10
`
`Zu 352 g Eisen(lll)-Chloridlosung (12 % Gew./Gew. Fe) werden unter
`ROhren
`(FIOgelrOhrer) bei Raumtemperatur zundchst die oxidierte
`Maltrinlosung und dann 554 g Natriumcarbonatlosung
`(17,3 %
`Gew,/Gew.) zugegeben.
`
`15 Danach wird durch Zugabe von Natronlauge ein pH von 11 eingestellL
`die Losung wird auf 50°C erwarmt und 30 Minuten bei 50°C gehalten.
`
`Danach wird durch Zugabe von Salzsdure auf einen pH von 5 bis 6
`angesauert, die L6sung weitere 30 Minuten bei 50°C gehalten und
`
`danach auf 97 bis 98°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
`
`20
`
`gehalten. Nach AbkOhlen der Losung auf Raumtemperatur wird der pH(cid:173)
`Wert durch Zusatz von Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt.
`
`Die Losung wird sodann Ober einen Sterilfilter filtriert und auf Sedimente
`
`geprOft. Danach wird der Komp lex durch Ausfdllen mit Ethanol
`
`im
`
`25
`
`Verhaltnis 1 : 0,85 isoliert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
`
`Man erhdlt 143 g (entsprechend 90 % d. Th.) eines braunen, amorphen
`Pulvers mit einem Eisengehalt von 26,5 % Gew,/Gew. (komplexometrisch
`ermittelt).
`
`Molekulargewicht Mw l 89 kDa
`
`30
`
`35
`
`12
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 13
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`Beispiel 5
`
`PCT /EP2003/011596
`
`90 g Maltodextrin (14,0 Dextrose-Aquivalente, gravimetrisch bestimmt)
`
`5
`
`wird bei 25°C unter ROhren in 300 ml Wasser gelost und durch Zugabe
`von 35 g Natriumhypochloritlosung (13 bis 16 Gew.-% aktives Chlor) und
`0,6 g Natrlumbromid bei pH 10 oxidiert.
`
`Zu 352 g Eisen(lll)-Chloridlosung (12 % Gew./Gew. Fe) werden unter
`
`ROhren
`
`(Flugelruhrer) bei Raumtemperatur zundchst die oxidierte
`
`1 O Maltrinlosung und dann 554 g Natriumcarbonatlosung
`Gew./Gew.) zugegeben.
`
`(1 7 ,3 %
`
`Danach wird durch Zugabe von Natronlauge ein pH von 11 eingestellt,
`
`die Losung wird auf 50°C erwdrmt und 30 Minuten bei 50°C gehalten.
`15 Danach wird durch Zugabe von Salzsaure auf einen pH von 5 bis 6
`angesduert, die Losung weitere 30 Minuten bei 50°C gehalten und
`
`danach auf 97 bis 98°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
`gehalten. Nach AbkOhlen der Losung auf Raumtemperatur wird der pH(cid:173)
`Wert durch Zusatz von Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt.
`
`20
`
`Die Losung wird sodann Ober einen Sterilfilter filtriert und auf Sedimente
`
`gepruft. Danach wird der Komplex durch Ausfallen mit Ethanol
`
`im
`
`Verhdltnis 1 : 0,85 isoliert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
`
`25 Man erhalt 131 g (entsprechend 93 % d. Th.) eines braunen, amorphen
`Pulvers mit einem Eisengehalt von 29,9 % Gew./Gew. (komplexometrisch
`ermittelt),
`
`Molekulargewicht Mw 118 kDa
`
`30
`
`Beispiel 6
`
`Eine Mischung aus 45 g Maltodextrin
`
`(5,4 Dextrose-Aquivalente,
`
`gravimetrisch bestimmt) und 45 g Maltodextrin
`
`( 1 8, l Dextrose-
`
`35 Aquivalente, gravimetrisch bestimmt) wird bei 25°C unter ROhren in 300
`
`13
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 14
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`ml Wasser gel6st und durch Zugabe von 31 g Natriumhypochloritlosung
`
`( 13 bis 16 Gew.-% aktives Chlor) und 0, 7 g Natriumbromid bei pH 1 O
`oxidiert.
`
`5
`
`Zu 352 g Eisen(lll)-Chloridlosung (12 % Gew./Gew. Fe) werden unter
`
`(FIOgelrOhrer) bei Raumtemperatur zundchst die oxidierte
`ROhren
`Maltrinlosung und dann 554 g Natriumcarbonatlosung
`( l 7, 3 %
`Gew./Gew,) zugegeben.
`
`10 Danach wird durch Zugabe von Natronlauge ein pH von 11 eingestellL
`die Losung wird auf 50°C erwdrmt und 30 Minuten bei 50°C gehalten.
`Danach wird durch Zugabe von Salzsaure auf einen pH von 5 bis 6
`angesauert, die Losung weitere 30 Minuten bei 50°C gehalten und
`
`danach auf 97 bis 98°C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur
`gehalten. Na ch AbkOhlen der Losung auf Raumtemperatur wird der pH(cid:173)
`
`15
`
`Wert durch Zusatz von Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt.
`
`Die Losung wird sodann Ober einen Sterilfilter filtriert und auf Sedimente
`geprOft. Danach wird der Komplex durch Ausfdllen mit Ethanol
`irn
`
`20
`
`Verhdltnis l : 0,85 isoliert und im Vakuum bei 50°C getrocknet.
`
`Man erhdlt 134 g (entsprechend 88 % d. Th.) eines braunen, amorphen
`Pulvers mit einern Eisengehalt von 27 ,9 % Gew./Gew. (komplexometrisch
`ermittelt).
`
`25
`
`Molekulargewicht Mw 178 kDa
`
`Beispiel 7
`
`30
`
`l 00 g Maltodextrin (9,6 Dextrose-Aquivalente, gravimetrisch bestimrnt)
`
`werden bei 25°C unter ROhren in 300 ml Wasser gel6st und durch Zugabe
`von 29 g Natriumhypochloritlosung (13 bis 16 Gew.-% aktives Chlor) und
`0, 7 g Natriumbromid bei pH 10 oxidiert.
`
`14
`
`Pharmacosmos, Exh. 1003, p. 15
`
`

`
`WO 2004/037865
`
`PCT /EP2003/011596
`
`Zu 352 g Eisen(lll)-Chloridlosung (12 % Gew./Gew. Fe) werden unter
`
`(FIDgelruhrer) bei Raumtemperatur zundchst die oxidierte
`RDhren
`Maltrinlosung und dann 554 g Natriumcarbonatlosung
`(1 7 ,3 %
`
`Gew ,/Gew.) zugegeben.
`
`5
`
`Danach wird durch Zugabe von Natronlauge ein pH von 11 eingestellt,
`
`die Losung wird auf 50°C erwarmt und 30 Minuten bei 50°C gehalten.
`
`Danach wird durch Zugabe von Salzsaure auf einen pH von 5 bis 6
`angesauert, die Losung weitere 70 Minuten bei 50°C gehalten. Nach
`1 O Abkuhlen der Losung auf Raumtemperatur wird der pH-Wert durch Zusatz
`von Natronlauge auf 6 bis 7 eingestellt.
`
`Die Losung wird sodann uber einen Sterilfilter filtriert und auf Sedimente
`
`gepruft. Danach wird der Komplex durch Ausfdllen mit Ethanol
`Verhdltnis 1 : 0,85