1. Naam van het geneesmiddel
`
`Propofol1 0 mg/ml Fresenius, emulsie voor injectie.
`
`2. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling
`
`Een ml Propofol 10 mg/ml Fresenius, emulsie voor injectie bevat 10 mg propofol. Elke ampul
`van 20 ml, injectieflacon van 50 ml en 100 ml bevat respectievelijk 200 mg, 500 mg en 1000
`mg propofol.
`Voor de hulpstoffen wordt verwezen naar rubriek 6.1 .
`
`3. Farmaceutische vorm
`
`Emulsie voor injectie.
`lsotonische, witte olie-in-water emulsie.
`
`4. Klinische gegevens
`
`4.1 Therapeutische indicaties
`
`Propofol Fresenius is een kortwerkend intraveneus algeheel anestheticum voor:
`
`• de inductie en het onderhoud van algehele anesthesie;
`
`•
`
`•
`
`sedatie van geventileerde patienten op intensive-care afdelingen.
`
`sedatie ten behoeve van diagnostische en chirurgische procedures, aileen of in
`
`combinatie met lokale of regionale anesthesie.
`
`4.2 Dosering en wijze van toediening
`
`4.2.1. Bijzondere waarschuwingen
`
`Propofol Fresenius mag aileen worden toegediend in ziekenhuizen of goed uitgeruste centra
`door artsen welke zijn opgeleid in de anesthesie of de behandeling van intensive care
`patienten.
`
`Continue bewaking van de circulatie en de ademhaling (bijv. ECG, pulseoxymeter) is
`noodzakelijk. Voorzieningen ter voorkoming van luchtwegobstructie, kunstmatige beademing
`en andere reanimatievoorzieningen moeten ten allen tijde onmiddellijk beschikbaar zijn . Ten
`behoeve van de sedatie tijdens chirurgische of diagnostische ingrepen moet Propofol
`Fresenius niet worden
`toegediend door dezelfde persoon die de chirurgische of
`diagnostische ingreep uitvoert.
`Aanvullende analgetica zijn doorgaans nodig in combinatie met Propofol Fresenius.
`
`4.2.2 Aanbevolen dosering en behandelingsduur
`
`Propofol Fresenius wordt intraveneus toegediend. De dosering wordt individueel aangepast
`op geleide van de respons van de patient.
`
`Dr. Reddy's Laboratories
`v.
`Fresenius Kabi USA, LLC
`U.S. Patent No. 8,476,010
`Exhibit 1027
`
`Exh. 1027
`
`

`
`Algemene anesthesie van volwassenen :
`
`lnductie van de anesthesie
`
`Voor inductie van de anesthesie moet Propofol Fresenius worden getitreerd (20 - 40 mg
`propofol iedere 10 seconden) waarbij continu de reactie van de patient in de gaten gehouden
`dient te worden tot klinische signalen het intreden van de anesthesie aangeven. Doorgaans
`zal een volwassen patient, niet ouder dan 55 jaar, 1,5 - 2,5 mg propofol I kg
`lichaamsgewicht vereisen.
`
`Bij oudere patienten en bij patienten met een ASA (American Society of Anesthesiologists)(cid:173)
`classificatie Ill of IV, in het bijzonder met een verslechterde hartfunctie, zal de behoefte
`minder zijn en kan de totale dosis Propofol Fresenius worden gereduceerd tot een minimum
`van 1 mg propofollkg lichaamsgewicht. Bij deze patienten moet ook een
`lagere
`toedieningssnelheid worden toegepast (ongeveer 20 mg (2 ml Propofol 10 mglml Fresenius)
`per 10 seconden).
`
`Onderhoud van de anesthesie :
`
`De anesthesie kan worden onderhouden door de toediening van Propofol 10 mglml
`Fresenius als continu infuus dan wei als herhaalde bolusinjecties. Als laatstgenoemde
`methode wordt gebruikt moeten doseringen van 25 mg (2,5 ml Propofol 10 mg/ml Fresenius)
`tot 50 mg (5 ml Propofol 10 mg/ml Fresenius) worden toegediend afhankelijk van de
`klinische behoefte.
`
`Voor het onderhoud van de anesthesie door middel van een continu infuus zal de
`doseringsbehoefte gewoonlijk 4 tot 12 mg propofol I kg lichaamsgewicht J uur bedragen. Bij
`oudere patienten, b,ij patienten in een slechte algemene conditie , bij patienten met een ASA(cid:173)
`classificatie Ill of IV en bij patienten met hypovolemie kan de dosering verder worden
`gereduceerd afhankelijk van de conditie van de patient en de
`toegepaste
`anesthesietechniek.
`
`Algemene anesthesie van kinderen ouder dan 1 maand :
`
`lnductie van de anesthesie:
`
`Voor de inductie van de anesthesie moet Propofol Fresenius langzaam worden getitreerd
`waarbij continu de reactie van de patient in de gaten gehouden dient te worden tot klinische
`signalen het intreden van de anesthesie aangeven.
`
`De dosering moet worden aangepast aan de leeftijd en/of het lichaamsgewicht.
`
`Doorgaans zal een patient, ouder dan 8 jaar, 2,5 mg propofol I kg lichaamsgewicht vereisen
`voor de inductie. Bij jongere kinderen kunnen hogere doseringen noodzakelijk zijn (2,5 - 4
`mg/kg).
`
`Bij gebrek aan klinische ervaring worden lagere doseringen bij jonge patienten met verhoogd
`risico (ASA classificatie Ill en IV) aanbevolen.
`
`Onderhoud van de anesthesie :
`
`Een bevredigend niveau van anesthesie kan doorgaans worden verkregen door een continu
`infuus met een dosering van 9- 15 mg propofol I kg lichaamsgewicht I uur.
`
`Page 2 of 13
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`In vergelijking met oudere kinderen, kunnen kinderen jonger dan 3 jaar een hogere dosis
`nodig hebben binnen het aanbevolen doseringsgebied. De dosering dient individueel
`aangepast te worden en speciale aandacht dient gegeven te worden aan adequate
`analgesie (zie ook sectie 4.2.1 Bijzondere waarschuwingen).
`
`De duur van de toediening tijdens studies bij kinderen jonger dan 3 jaar was meestal 20
`minuten met een maximale duur van 75 minuten. Een maximale duur van ongeveer 60
`minuten dient daarom niet overschreden te worden, behalve indien er een specifieke
`indicatie is voor langere duur zoals bijvoorbeeld maligne hyperthermie waarbij vluchtige
`stoffen vermeden dienen te worden.
`
`Propofol Fresenius moet niet worden gebruikt voor de inductie en het onderhoud van
`anesthesie van kinderen jonger dan 1 maand.
`
`Sedatie van beademde patienten tijdens intensive care :
`
`Voor gebruik ter sedatie van beademde patienten onder intensive care condities wordt
`toediening van Propofol Fresenius als continu infuus aanbevolen. De infusiesnelheid moet
`worden aangepast aan het vereiste niveau van sedatie. Doorgaans wordt een bevredigende
`sedatie bereikt met een dosering van 0,3 tot 4 ,0 mg propofol l kg lichaamsgewicht I uur (zie
`4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
`
`Propofol Fresenius moet niet worden gebruikt ter verkrijging van sedatie onder intensive care
`condities bij kinderen van 16 jaar of jonger (zie 4.3: Contra-indicaties).
`
`Toediening van propofol via een TCI-systeem ter verkrijging van sedatie onder intensive care
`wordt niet geadviseerd.
`
`Sedatie ten behoeve van diagnostische en chirurgische ingrepen bij volwassenen:
`
`Ter verkrijging van sedatie ten behoeve van diagnostische en chirurgische ingrepen moet de
`dosering en toedieningssnelheid worden aangepast aan de klinische respons. Als inleiding
`hebben de meeste patienten 0.5 - 1 mg propofol I kg lichaamsgewicht nodig gedurende 1 -
`5 minuten.
`
`Onderhoud van de sedatie kan worden bereikt door het titreren van een Propofol Fresenius
`infuus tot het gewenste niveau van sedatie is bereikt. Doorgaans zal 1,5 - 4,5 mg propofol l
`kg lichaamsgewicht I uur nodig zijn.
`
`Bij gebruik van Propofol 10 mglml Fresenius kan aanvullend op de infusie een bolusinjectie
`van 10-20 mg propofol (1- 2 ml Propofol 10 mglml Fresenius) worden gebruikt indien een
`snelle toename van de sedatiediepte vereist is. Bij patienten ouder dan 55 jaar en bij
`patienten met ASA-classificatie
`Ill of
`IV, kan het noodzakelijk zijn dosering en
`toedieningssnelheid te verlagen.
`
`Propofol Fresenius moet niet worden gebruikt ter verkrijging van sedatie ten behoeve van
`diagnostische en chirurgische ingrepen bij kinderen van 16 jaar of jonger.
`
`4.2.3 Methode van toediening en toedieningsduur
`
`Methode van toediening
`
`Propofol 10 mglml Fresenius dient intraveneus toegediend te worden als injectie of als
`continu infuus, hetzij onverdund hetzij verdund met een oplossing van glucose 5% of
`
`Page 3 of 13
`
`2580 9SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`natriumchloride 0,9%. Zowel oplossingen in glazen flessen als in PVC zakken kumnen
`worden gebruikt welke goed moeten worden gemengd voorafgaand aan toediening.
`
`Gelijktijdige toediening van Propofol 10 mg/ml Fresenius samen met een infuus van glucose
`5%, natriumchloride 0,9% via een Y-connector vlakbij de injectieplaats is mogelijk.
`
`Voorafgaand aan gebruik meet de hals van de ampul en de rubber stop van de infusieflacon
`worden gedesinfecteerd met medicinale alcohol (spray of doekjes). Na gebruik moeten
`restanten worden vernietigd.
`
`Propofol Fresenius bevat geen conserveermiddelen en bevordert de groei van micro(cid:173)
`organismen. Daarom meet, na opening van een ampul Propofol Fresenius of het aanprikken
`van een flacon, de inhoud onmiddellijk op aseptische wijze worden opgetrokken in een
`steriele spuit of infuussysteem_ De toediening dient vervolgens dire·ct te geschieden.
`Gedurende de infusieperiode dient de steriliteit van zowel Propofol Fresenius en het
`infuussysteem te worden gehandhaafd.
`
`Geneesmiddelen of vloeistoffen welke worden toegevoegd aan een lopend Propofol
`Fresenius infuus moeten worden toegevoegd dicht bij de canule. Propofol Fresenius meet
`niet worden toegediend via infuussystemen welke zijn voorzien van microbiele filters. De
`inhoud van een ampul of een flacon met Propofol Fresenius is bestemd voor eenmalig
`gebruik bij een patient. Het restant meet na gebruik worden vernietigd.
`
`lnfusie van onverdund Propofol 10 mg/ml Fresenius
`
`Wanneer Propofol Fresenius wordt toegediend door middel van een continu infuus wordt
`controle van de infusiesnelheid door middel van een buret, druppelteller, spuitenpomp of
`volumetrische infuuspomp aanbevolen.
`
`Zoals geldt voor parenterale toediening van aile soorten vetemulsies moet de gebruiksduur
`van een infuussysteem voor een continu infuus met Propofol Fresenius beperkt blijven tot
`maximaal 12 uur. Het infuussysteem en de container moeten worden verwijderd en
`vervarngen na maximaal 12 uur. Restanten Propofol Fresenius die zijn overgebleven aan het
`einde van de infuusperiode of na verwisseling van het systeem moeten worden vernietigd.
`
`lnfusie van verdund Propofol 10 mg/ml Fresenius
`
`Wanneer Propofol 10 mg/ml Fresenius verdund wordt toegediend door middel van een
`continu infuus wordt controle van de infusiesnelheid door middel van een buret, druppelteller,
`spuitenpomp of volumetrische infuuspomp aanbevolen om te voorkomen dat per ongeluk te
`grote doses verdund Propofol10 mg/ml Fresenius worden toegediend.
`
`De maxi male verdUJnnning mag niet grater zijn dan 1 deel Propofol 10 mg1/ml Fresenius op 4
`delen glucose 5%, natriumchloride 0.9% (minimale concentratie 2 mg propofol per ml). Het
`mengsel moet aseptisch worden bereid direct voor de toediening en meet worden gebruikt
`binnern 6 uur na bereiding.
`
`Propofol 10 mg/ml Fresenius moet niet worden gemengd met andere oplossingen voor
`infusie of injectie dan genoemd in sectie 6.6 .
`
`Teneinde pijn bij het begin van de injectie te verminderen kan Propofol 10 mg/ml Fresenius
`worden gemengd met een lidocaine 1% oplossing voor injectie zonder conserveermiddelen
`(meng 20 delen Propofol 10 mg/ml Fresenius met 1 deel lidocaine 1% oplossing voor
`injectie). Zie sectie 4.4 en 4.8 voor de specifieke risico's van lidocaine.
`
`Page 4 ofl3
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`Alvorens een van de spierrelaxantia atracurium of mivacurium, na toediening van Propofol
`10 mg/ml Fresenius, door hetzelfde infuussysteem toe te dienen, wordt aanbevolen het
`infuussysteem te spoelen.
`
`Toedieningsduur
`Propofol Fresenius kan maximaal 7 dagen worden toegediend.
`
`4.3 Contra-indicaties
`
`Propofol Fresenius moet niet worden toegepast:
`
`•
`
`bij patienten met een bekende overgevoeligheid voor propofol of een van de
`hulpstoffen van de emulsie
`
`•
`
`•
`
`bij patienten welke allergisch zijn voor soja of pinda's
`
`bij patienten van 16 jaar of jonger ter sedatie gedurende "intensive care" (zie 4.4
`
`Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik.
`
`4.4 Speciale waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik
`Voorzichtigheid is geboden bij patienten met verslechterde cardiale, respiratoire, renale of
`hepatische functie of bij hypovolemische, verzwakte of epileptische patienten bij wie Propofol
`Fresenius met een verlaagde toedieningssnelheid (zie dosering) moet worden toegediend.
`lndien mogelijk moeten hypovolemie, cardiale insufficientie, verminderde bloedsomloop of
`vermirnderde ademhaling worden gecompenseerd alvorens Propofol Fresenius wordt
`toegediend.
`
`Voor anesthesie van een epileptische patient moet gecontroleerd worden of de patient
`hiervoor behandeld is.
`Hoewel verschillende studies de werkzaamheid in de behlandeling van status epilepticus
`aantonen kan het toedienen van propofol bij epileptische patienten het risico van een aanval
`vergroten.
`Propofol Fresenius moet met voorzichtigheid worden toegediend aan patienten die ingrepen
`ondergaan waarbij onverwachte bewegingen ongewenst zijn, bijv. in de oogheelkunde.
`
`Gebruik van propofol wordt afgeraden bij shocktherapie.
`Bij patienten met ernstig verslechterde hartfunctie wordt aanbevolen om Propofol Fresenius
`met grote voorzichtigheid onder intensief toezicht toe te dienen.
`
`Het risico van een relatieve vagotonie kan worden verhoogd omdat Propofol Fresenius geen
`vagolytische activiteit vertoont. De intraveneuze toediening van een anticholinergicum
`voorafgaand aan de inductie of gedurende de onderhoudsanesthesie moet worden
`overwogen, in het bijzonder in die situaties waar de vagale tonus waarschijnlijk zal
`domineren of wanneer Propofol Fresenius wordt gebruikt in combinatie met andere
`geneesmiddelen die vermoedelijk bradycardie veroorzaken.
`
`De veiligheid en efficientie van Propofol Fresenius voor (achtergrond)sedatie bij kinderen
`jonger dan 16 jaar is niet bewezen.
`
`Propofol wordt niet aanbevolen voor algemene anesthesie bij kinderen jonger dan 1 maand.
`
`Hoewel causaal verband niet is vastgesteld, zijn ernstige ongewenste effecten (waar onder
`gevallen met fatale afloop) tijdens (achtergrond)sedatie bij patienten jonger dan 16 jaar
`
`Page 5 of 13
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`gemeld tijdens gebruik in de periode voor registratie. Het betrof hierbij voornamelijk het
`optreden van metabole acidose, hyperlipidemie, rhabdomyolyse, en/of hartfalen. Deze
`effecten werden veelvuldig waargenomen bij kinderen met luchtweginfecties die grotere
`doses ontvingen dan geadviseerd voor volwassenen voor sedatie op de "intensive care".
`
`Overeenkomstige zeldzame meldingen zijn ontvangen over het optreden van metabole
`acidose, rhabdomyolyse, hyperkaliemie en/of snel progressief hartfalen (in sommige
`gevallen met fatale afloop) bij volwassenen welke meer dan 58 uur behandeld werden met
`doses groter dan 5 mg/kg lichaamsgewicht/uur. Dit overschrijdt de maximum dosering van 4
`lichaamsgewicht/uur welke momenteel geadviseerd wordt voor sedatie op de
`mg/kg
`"intensive care". De betroffen patienten waren voornamelijk (doch niet uitsluitend) ernstig
`verwond aan het hoofd en hadden een toegenomen intracraniele druk. Het hartfalen in
`dergelijke gevallen reageerde meestal niet op positief inotrope medicatie.
`
`Voorschrijvers worden eraan herinnerd niet een dosis van 4 mg/kg lichaamsgewicht/uur te
`overschrijden. Voorschrijvers dienen alert te zijn op deze mogelijke ongewenste effecten en
`de dosis te verminderen dan wei over te schakelen op een ander sedativum bij de eerste
`tekenen dat deze ongewenste bijwerkingen optreden. De doorbloeding van de hersenen bij
`patienten met toegenomen intracraniele druk dient, tijdens aanpassing van de behandeling,
`op de juiste wijze ondersteunt te worden.
`
`Aandacht dient besteed te worden aan afwijkingen in de vetstofwisseling en/of ziektes welke
`vereisen dat bijzonder voorzichtig wordt omgegaan met het gebruik van vetemulsies.
`
`Toepassing van Propofol Fresenius voor anesthesie bij zuigelingen en kinderen tot de leeftijd
`van 3 jaar verdient extra aandacht hoewel uit recente gegevens blijkt dat er geen duidelijke
`verschillen zijn qua veiligheid na vergelijk met kinderen ouder dan 3 jaar .
`
`lndien de patient parenterale voeding ontvangt is het noodzakelijk rekening te houden met
`de hoeveelheid lipiden in Propofol Fresenius: 1 ml propofol bevat 0,1 g vet.
`
`Plasmalipidenspiegels moeten na 3 dagen gecontroleerd worden tijdens behandeling op de
`Intensive Care afdeling.
`
`Als gevolg van de hogere doseringen die gewoonlijk worden toegepast bij patienten met
`ernstig overgewicht meet rekening gehouden worden met een verhoogd risico op
`ongewenste hemodynamische bijwerkingen.
`
`Extra aandacht is nodig bij patienten met een verhoogde intracraniale druk en een lage
`arteriele druk omdat daarbij een risico bestaat voor een significante afname van de
`intracerebrale perfU!siedruk.
`
`Verdutnningen met een lidocaine oplossing moeten niet worden toegepast bij patienten met
`een erfelijke aanleg voor acute porphyrie.
`
`In zeldzame gevallen kan er sprake zijn van postoperatieve bewusteloosheid welke
`vergezeld gaat van een toegenomen spierspanning. Een dergelijk verschijnsel is niet
`gerelateerd aan het feit of de patient wei of niet wakker was. Hoewel het bewU!stzijn
`spontaan terugkeert, dienen bewusteloze patienten zorgvuldig geobserveerd te worden.
`
`Alvorens de patient te ontslaan, dient gecontroleerd te worden of de patient volledig hersteld
`is van de algemene anesthesie.
`
`Voor gebruik tijdens borstvoeding, zie 4.6 Zwangerschap en borstvoeding.
`
`Page 6 of 13
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`4.5 lnteracties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
`
`Propofol Fresenius kan worden toegepast in combinatie met andere geneesmiddelen voor
`inhalatie anesthetica, analgetica, spierverslappers,
`lokale
`(premedicatie,
`anesthesie
`anesthetica). Tot op heden zijn geen ernstige interacties met deze geneesmiddelen
`gerapporteerd. Sommige van deze centraal werkende geneesmiddelen kunnen circulatoire
`of respiratoire depressie veroorzaken. Het effect hiervan kan, in combinatie met Propofol
`Fresenius, versterkt worden. Verlenging van de anesthesie en een afname van de
`ademhalingsfrequentie zijn gerapporteerd na gelijktijdig gebruik met benzodiazepines,
`parasympathicolytica of inhalatie-anesthetica.
`
`Na additionele premedicatie met opio.iden kan er een hogere incidentie en tangere duur van
`apnoe optreden.
`
`Bradycardie en hartstilstand kunnen optreden na behandeling met suxamethonium of
`neostigmine.
`
`Er moet rekening mee gehouden worden dat gelijktijdig gebruik van propofol met
`geneesmiddelen voor premedicatie, inhalatie-anesthetica of analgetica de anesthesie en de
`cardiovasculaire bijwerkingen kunnen versterken. Gelijktijdig gebruik met stoffen die tot een
`depressie van het centrale zenuwstelsel leiden zoals alcohol, algemene anesthetica of
`narcotische analgetica zal resulteren in een toename van hun sedatieve effecten.
`
`Na toediening van fentanyl kan de bloedspiegel van propofol tijdelijk verhoogd zijn met een
`toename van de mate van apneu.
`
`Leuko-encefalopathie is waargenomen na toediening van vetemulsies, zoals propofol, aan
`patienten die eveneens cyclosporine kregen toegediend.
`Wanneer gebruikt als aanvulling bij regionale anesthesie kan het nodig zijn de dosering
`Propofol Fresenius te verlagen.
`
`4.6 Zwangerschap en borstvoeding
`
`Zeer beperkte gegevens over het gebruik van deze stof in de zwangerschap bij de mens
`Iaten geen verhoogd risico op congenitale afwijkingen zien. Er zijn tot dusver geen
`aanwijzingen voor schadelijkheid bij dierproeven. Propofol passeert de placenta. Gezien de
`farmacologische werking van de stof, bestaat de mogelijkheid van ademhalingsdepressie bij
`de neonaat bij perinataal gebruik.
`Propofol kan gebruikt worden tijdens de zwangerschap.
`
`Propofol wordt in kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk. Na toepassing van
`propofol bij anesthesie kan de borstvoeding hervat worden zodra de moeder daar toe in staat
`is.
`
`4.7 Be"invloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen
`Na toediening van Propofol Fresenius moet de ontwaakte patient voldoende
`lang
`geobserveerd worden om er zeker van te zijn dat deze voldoende hersteld is. De patient
`moet worden ontraden te rijden, machines te bedienen of in potentieel gevaarlijke situaties
`werkzaam te zijn. Patienten moeten worden vergezeld bij terugkeer naar huis en moeten
`ge"instrueerd worden geen alcohol te gebruiken.
`
`Page 7 of 13
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`4.8 Bijwerkingen
`
`Hypotensie en ademhalingsdepressie zijn de meest voorkomende bijwerkingen van propofol.
`De effecten zijn afhankelijk van de toegediende hoeveelheid propofol maar ook van de soort
`premedicatie en andere gelijktijdig toegediende medicatie. Specifiek zijn de volgende
`bijwerkingen waargenomen:
`Aandoeningen van het immuunsysteem:
`Zelden (<1 :1000. >1 :10000)
`(anafylactische) waaronder Quincke
`Ernstige overgevoeligheidsreacties
`bronchospasmen, erytheem en hypotensie.
`
`oedeem,
`
`Psychische stoornissen:
`Zelden (<1 :1000, >1 :10000)
`Euforie en seksuele ongeremdheid tijdens de herstelperiode.
`
`Aandoeningen van het zenuwstelsel:
`Vaak (<1:10. >1 :100)
`Gedurende de inductie van de anesthesie zullen waarschijnlijk spontane bewegingen en
`myocloni kunnen worden waargenomen.
`Zelden {<1 :1000, >1 :10000)
`Tijdens de verkoeverperiode kunnen hoofdpijn, duizeligheid, rillingen en een koudegevoel
`optreden, naast epileptiforme convulsies met inbegrip van opisthotonus.
`Zeer zelden (<1 :10000)
`Vertraagde epileptische aanvallen met een vertraging welke kan varieren van een paar uur
`tot meerdere dagen.
`Na toediening aan epileptische patienten van propofol zijn (in
`convutlsies waargenomen.
`Gevallen van postoperatieve bewusteloosheid (zie sectie 4.4 Speciale waarschuwingen en
`voorzorgen bij gebruik).
`
`incidentele gevallen)
`
`Aandoeningen van het hart en van de bloedvaten:
`Vaak {<1 :10, >1 :100)
`Duidelijke hypotensie.
`intraveneuze vloeistoffen noodzakelijk maken, zo nodig
`Dit kan het gebruik van
`vasoconstrictiva alsmede langzamere toediening van Propofol Fresenius.
`Met de mogelijkheid van een ernstige daling van de bloeddruk bij patienten met een
`verminderde coronaire of cerebrale perfusie of met een hyp,ovolemie moet rekening worden
`gehouden.
`Zelden {<1:1000, >1:10000)
`Hartaritmieen tijdens de herstelperiode.
`incidenteel progressief
`Gedurende algemene anesthesie
`is bradycardie opgetreden,
`(asystole). Het intraveneus toedienen van een anticholinergicum voorafgaand aan inductie of
`tijdens onderhoudsanesthesie moet worden overwogen
`(zie ook 4.4 Speciale
`waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
`
`Aandoeningen van het ademhalingsstelsel, de borstkas en het mediastinum:
`Vaak (<1:10. >1:100)
`Tijdens de inductie van de anesthesie kunnen hyperventilatie, apneu en hoesten optreden.
`Soms (<1:100. >1:1000)
`Hoesten gedurende de onderhoudsfase.
`Zelden {<1 :1000, >1:10000)
`Hoesten tijdens de herstelperiode.
`Zeer zelden {<1:10000)
`
`Page 8 of 13
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`Ge·lsoleerde gevallen van pulmonair oedeem na toediening van propofol zijn beschreven.
`
`Aandoeningen van het maagdarmstelsel:
`Vaak {<1 :10, >1 :100)
`Hikken bij de inductie van de anesthesie.
`Zelden (<1 :1000, >1 :10000)
`Misselijkheid en overgeven tijdens de herstelperiode.
`Zeer zelden (<1 :10000)
`Pancreatitis werd waargenomen na toediening van propofol. Een causaal verband kon
`echter niet vastgesteld worden.
`
`Aandoeningen van de nieren en urinewegen:
`Zelden (<1:1000, >1 :10000)
`Gevallen van verkleuring van de urine na langdurige toediening van Propofol Fresenius.
`
`Algemene aandoeningen en stoornissen op de plaats van toediening:
`Vaak {<1 :10, >1 :100)
`Warme bios tijdens inductie van de anesthesie.
`Zelden (<1 :1000, >1 :10000)
`Koorts na de ingreep.
`Zeer zelden (<1:10000)
`In zeldzame gevallen werden rhabdomyolyse, metabole acidose, hyperkaliemie of hartfalen,
`soms met fatale afloop, waargenomen na toediening van propofol in doseringen van 4 mg/kg
`lichaamsgewichUuur voor sedatie op de "intensive care"
`(zie ook 4.4 Speciale
`waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik).
`Zeer vaak (>1 :10)
`Plaatselijke pijn tijdens de eerste injectie. Profylaxe of behandeling zie hieronder.
`Zelden (<1 :1000, >1 :10000)
`Thrombose en flebitis.
`Zeer zelden (<1 :10000)
`lncidentele gevallen van ernstige weefselreacties nadat per ongeluk extravasculair was
`toegediend.
`
`Plaatselijke pijn welke kan optreden tijdens de eerste injectie van Propofol Fresenius kan
`worden verminderd door gelijktijdige toediening van lidocaine (zie onder 4 .2.3 Methode van
`toediening) alsmede door het gebruik van de grotere aderen in de onderarm en de
`elleboogholte. Na gelijktijdige toediening van lidocaine kunnen de volgende bijwerkingen
`optreden: duizeligheid, braken, sufheid, convulsies, bradycardie, hartaritmieen en shock.
`
`4.9 Overdosering
`
`Bij overdosering kan cardiorespiratoire depressie optreden. Respiratoire depressie moet
`worden behandeld door kunstmatige beademing met zuurstot, Bij cardiovasculaire depressie
`gebracht
`(Trendelenburgligging) en ,
`indien
`nodig,
`het hoofd omlaag
`wordt
`plasmavervangingsmiddelen en bloeddrukverhogende medicatie toegediend.
`
`5. Farmacologische eigenschappen
`
`5.1 Farmacodynamische eigenschappen
`
`Farmacotherapeutische groep: andere anesthetica
`
`ATC-code: N01AX10
`
`Page 9 of 13
`
`2580 9SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`Na intraveneuze injectie van Propofol Fresenius treedt het hypnotisch effect snel op.
`Afhankelijk van de injectiesnelheid bedraagt de tijd voor de inductie van de anesthesie 30 tot
`40 seconden. De werkingsduur na een enkelvoudige bolusinjectie bedraagt 4 - 6 minuten
`ten gevolge van snel metabolisme en uitscheiding.
`
`Met het aanbevolen doseringsschema is een klinisch relevante accumulatie van propofol na
`herhaalde toediening van bolusinjecties niet waargenomen. De patienten komen snel weer
`bij bewustzijn.
`
`Bradycardie en hypotensie kunnen incidenteel optreden gedurende de inductie van
`anesthesie, waarschijnlijk door een gebrek aan vagolytische activiteit. De cardiale en
`circulatoire situaties normaliseren gewoonlijk tij dens het onderhoud van de anesthesie.
`
`5.2 Farmacokinetische eigenschappen
`
`Na intraveneuze toediening wordt propofol voor ongeveer 98% gebonden aan plasma-eiwit.
`
`Na een intraveneuze bolusinjectie daalt de initiele bloedspiegel van propofol snel als gevolg
`van een snelle verdeling over de verschillende compartimenten
`(a-fase). De
`distributiehalfwaardetijd is berekend op 2 - 4 minuten.
`
`Tijdens de eliminatiefase daalt de bloedspiegel minder snel. De eliminatiehalfwaardetijd
`tijdens de ~-fase is 30- 60 minuten. Daarna wordt een derde compartiment waarneembaar
`dat de redistributie weerspiegelt van propofol vanuit weefsel met een geringe perfusie.
`
`Klaring bij kinderen ligt hager dan bij volwassenen.
`
`Het centraal verdelingsvolume varieert van 0,2 tot 0, 79 1/kg lichaamsgewicht, het staedy(cid:173)
`state distributievolume bedraagt 1,8 - 5,3 1/kg lichaamsgewicht. Propofol wordt snel uit het
`lichaam geelimineerd (totale klaring ongeveer 2 1/min). De klaring vindt plaats door
`in de lever, waarbij glucuroniden van propofol alsmede
`metabolisme, hoofdzakelijk
`glucuronides en sulfaatverbindingen van de metaboliet quinol worden gevormd. Aile
`metabolieten zijn inactief. Ongeveer 88% van een toegediende dosis wordt uitgescheiden in
`de urine in de vorm van metabolieten. Slechts 0,3% wordt onveranderd in de urine
`uitgescheiden.
`
`5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
`
`Preklinische gegevens, gebaseerd op conventionele studies naar toxiciteit na herhaalde
`toediening en genotoxiciteit, hebben geen speciale risico's voor mensen aangetoond.
`Carcinogeniteit is niet onderzocht.
`
`In studies naar de reproductietoxiciteit werden farmacologische effecten waargenomen bij
`hoge doseringen. Teratogene effecten werden niet waargenomen.
`
`Lokale tolerantiestudies toonden bij intramusculaire injecties weefselbeschadiging rond de
`injectieplaats aan.
`
`6. Farmaceutische gegevens
`
`6.1 Lijst van hulpstoffen
`
`Sojabonenolie, gezuiverde eilecithine, glycerol, oliezuur, natriumhydroxide, water voor
`injecties
`
`Page 10 oft 3
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
`
`Propofol 10 mg/ml Fresenius mag niet met andere oplossingen voor infusie of injectie
`worden verdund anders dan aangegeven in 6.6 'lnstructies voor gebruik en verwerking'.
`
`Spierrelaxantia zoals atracurium en mivacurium mogen enkel toegediend worden na flush
`van dezelfde infusieplaats als deze gebruikt voor propofol.
`
`6.3 H oudbaarheid
`
`Propofol 10 mg/ml Fresenius (originele verpakking): 36 maanden.
`
`Toedieningssets met onverdund Propofol 10 mg/ml Fresenius moeten vervangen worden, 12
`uur na het openen van de ampul of de flacon. Verdunningen met Glucose 5% intraveneuze
`infuusoplossing of Natriumchloride 0,9% intraveneuze infuusoplossing, moeten vlak voor de
`toediening aseptisch bereid worden en dienen binnen de 6 uur na bereiding gebruikt te
`worden.
`
`6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij bewaren
`
`Sewaren beneden 25°C. Niet in de vriezer bewaren.
`Sewaren in de originele verpakking.
`
`6.5 Aard en lnhoud van de verpakking
`
`Kleurloze glazen ampullen (20 ml), type I glas overeenkomstig de Ph. Eur.
`
`Kleurloze glazen injectieflacons (50 ml en 100 ml), type II glas overeenkomstig de Ph. Eur.
`
`Sromobutyl rubberen sluiting, type I volgens de Ph. Eur.
`Verpakkingen met 5 glazen ampullen met 20 ml emulsie.
`Verpakkingen met 1 glazen injectieflacons met 50 of 100 ml emulsie.
`Verpakkingen met 10 glazen injectieflacons met 50 of 100 ml emulsie.
`
`Niet aile genoemde verpakkingsgrootten worden in de handel gebracht.
`
`6.6 lnstructies voor gebruik en verwerking
`
`Het recipient moet geschud worden voor gebruik.
`
`Gebruik aileen homogene bereidingen en onbeschadigde verpakkingen.
`
`Voor gebruik moet de hats van de ampul of de rubberen membraan van de fles gereinigd
`worden met een alcohol spray of een doekje gedrenkt in alcohol (zie ook 4.2 "Dosering en
`wijze van toediening").
`
`Resten van de oplossing die overblijven na een eerste gebruik, moeten vernietigd worden.
`
`Propofol 10 mg/ml Fresenius mag voor de toediening enkel gemengd worden met een
`oplossing van 5% glucose, natriumchloride 0,9% of met 1% lidocaine (zie 4.2. "Dosering en
`wijze van toediening"). De uiteindelijke propofol concentratie mag niet lager zijn dan 2 mg/ml.
`
`Verdutnning en co-administratie van propofol met andere geneesmiddelen of
`infusievloeistoffen
`
`Page 11 of t 3
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`Co-
`administratie
`techniek
`
`Mengen v66r
`
`Toediening
`
`Additief of verdunner
`
`Bereiding
`
`Voorzorgen
`
`5% glucose-
`infuusoplossing of
`0,9% natriumchloride-
`infuusoplossing
`
`Meng in een PVC-infuuszak Het mengsel direct
`of een glazen infusiefles 1
`voor toediening
`dee I Propofol 1 0 mg/ml
`aseptisch bereiden.
`Fresenius met maximaal 4
`Het mengsel binnen 6
`delen 5% glucose-
`uur gebruiken.
`infuusoplossing of 0,9%
`natriumchloride-
`infuusoplossing.
`
`lndien verdund wordt in een
`PVC infuuszak, d ient het te
`mengen volume Propofol 1 0
`mg/ml Fresenius te worden
`toegevoegd nadat uit een
`valle infuuszak eenzelfde
`volume 5% glucose-
`infuusoplossing of 0,9%
`natriumchloride-
`infuusoplossing is
`verwijderd.
`
`1 ,0 % lidoca·ine
`injectie-oplossing
`(zonder preser-
`veringsmiddelen)
`
`Meng 20 delen Propofol 10
`mg/ml Fresenius met
`maximaal 1 deel 1,0%
`lidoca·ine injectie-oplossing.
`
`Co-
`administratie via
`een Y-
`connector
`
`5% glucose
`infuusoplossing of
`0,9% natriumchloride-
`infuusoplossing
`
`Toediening via een Y-
`connector
`
`7. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen
`
`Fresenius Kabi Nederland B.V.
`
`Amersfoortseweg 1 0 E
`
`3705GJ Zeist
`
`Nederland
`
`Het mengsel voor
`toediening aseptisch
`bereiden. Aileen voor
`inductie van
`algemene anesthesie
`gebruiken.
`
`Plaats de Y -connector
`dicht bij de plaats van
`injectie
`
`8. Nummer van de vergunning voor het in de handel brengen
`
`RVG 25809 (Propofol 10 mg/ml Fresenius)
`
`Page 12 oft 3
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027
`
`

`
`9. Datum van de eerste goedkeuring/vernieuwing van de vergunning
`
`Datum van eerste verlening van de vergunning: 5a ecember 2000
`
`10. Datum van de herziening van de samenvatting
`
`Laatste gedeeltelijke wijziging betreft rubriek 7: 5 mei 2014
`
`Page 13 oft3
`
`25809SKPA
`
`Exh. 1027