II
`
`ISSN : 0750-7658
`
`ales
`A
`Fran~aises
`ANESTHESIE
`REANIMATION
`
`Le Journal de Ia
`Societe Franc;aise d' Anesthesie et de Reanimation
`
`Univ. of Minn.
`Bio-Medical
`Library
`
`MASSON 1D
`
`Barcelone
`Milan
`Paris
`Publication periodique bimestrielle
`
`Dr. Reddy's l aboratories
`v .
`Fresenius Kabi USA, LLC
`U.S. Patent No. 8,476,010
`Exhibit 1006
`
`1994 4
`
`vol. 13
`
`Exh. 1006
`
`

`

`© Masson, Paris.
`Ann Fr Anesth Reanim, 13 : 453-456, 1994
`
`ATELIER: DIPRIVAN®
`
`Interactions physicochimiques
`et mode de conservation du Diprivan®
`
`Physicochemical interactions and mode of storage of Diprivan®
`
`R. FARINOTII
`Service de Pharmacologie et Toxicologie, H6pital Bichat-Ciaude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75878 Paris Cedex 18
`
`RESUME I RECOMMANDATIONS
`La litterature relative aux interactio ns physicochimiques et a Ia conservatio n du Diprivan® est
`pauvre. Les connaissances actuelles n!velent Ia securite d 'emploi de ce medicament avec des seringues
`en polypropylene o u e n po lypropylene/po lyethylene et le recours possible i1 des dilutio ns au liSe dans
`du glucose a 5 % . Les points critiques qui apparaissent sont :
`1) le risque d 'oxyda tio n du propofol , lo rsqu'il n'est pas conserve sous azote ou lorsqu 'il est mis en
`presence. de composes oxydants (principe actif, excipie nts d'un autre me dicament) ;
`2) le n sque de destabilisation de ]'emulsion en presence de cations mineraux, organiqucs (calcium ,
`magnesium , acides amines dibasiq ues ... ) o u d ' acides (acide citrique ... ) ;
`3) le risque de pe rtes de propofol par adsorptio n-diffusion (fixation en surface associee a une
`penetration dans le mate riau plastique) lors de sa conserva tion en poches. de PVC ou de sa perfusion
`a l'aide d' un necessaire a perfusion en PVC .
`La majo rite de ces risques reste a evaluer dans des situations concretes.
`Mots-clcs : MEDICAMENTS : conservation, interactions physicochimiques ; P!?O POFOL.
`
`injectable de
`Le Dip rivan® est une emulsio n
`propofo l a I % po ids/vo lume. Le propofol o u dii(cid:173)
`sopropyl 2,6-pheno l est peu soluble dans l'eau au
`pH physio logique . En revanche , son co efficient de
`partage octano l-eau est e leve (15 avec pH = 7,4).
`Cette pro priete a orient~ sa mise en fo rme galeni(cid:173)
`que vers une mcorpo rat10n dans Ia phase huileuse
`d' une emulsio n huile/eau ( HIE ) : I'Intralipide® ~~
`10 % (Kabi Pharmacia). La definitio n des interac(cid:173)
`tio ns physicochimiques et du mode de conserva(cid:173)
`tion du Diprivan® do it done etre e nvisagee e n
`prenant en compte les m odalites d'administratio n ,
`les assodatio ns medicame nteuses et le ur effet sur
`Ia stabilite du propofol et sur celle de !'excipient.
`
`STABILITE CHIMIQUE DU PROPOFOL
`
`Le propofo l est un pheno l. A ce titre, c'est un
`do nneur d 'electrons, qui en p resence d' un accep(cid:173)
`teur peut s'oxyder. Ce caracte re reducteur du pro-
`
`po fo l a ete mis en evidence par l'identification d e
`deux produits de degradation :
`un dimere ou tetra-isopropyl 3.3' ,5 ,5' - eli hy(cid:173)
`-
`droxy 4,4' biphenyle,
`-
`une quinone o u d iisopropyl 2,6 - quino ne.
`Ces deux composes sont formes en presence
`d'oxygene , ce qui a necessite un conditio nneme m
`et une conservation particulie rs du Diprivan® (sous
`azote).
`Le potentiel d'oxydoreduction du propofo l est
`infe rieur a + 0.60 v [6], ce qui evoque une proba(cid:173)
`bilite non negligeable d 'inte ractio ns avec des mo le(cid:173)
`cules oxydantes. Cette p ropriete exclut le reco u rs
`~~ des conservateurs dans la formulation du Dipri(cid:173)
`van®. dont Ia sterilite ne peut e tre maintenue q ue
`par l'integrite du recipient final.
`
`STABILITE PHYSICOCHIMIQUE DE l'INTRALIPIDE~'
`A 10 %
`L' Intralipide® est une emulsio n huilc dans ea u ,
`cons tituee d' huile de soja, de lecithines d'reuf. de
`
`Exh . 1006
`
`

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`454
`
`R. FARINOITI
`
`glycerol ct d'cau pour preparatio n injectable . La
`stabilitc de !'emulsio n est principa le ment obtenue
`grace aux cha rges negatives appo rtees par les leci(cid:173)
`thines au tour des goutte le ttes lipid iques d ispe rsees.
`Ces cha rges e ntre tie nne nt des fo rces de repulsio n
`entre les goutte lettes e t s'opposent a Ia floculatio n.
`au cn!mage voire a Ia coalescence [3).
`L'addition de composes divers. en solutio n
`aque use dans Ia phase continue de !'emulsio n.
`constitue un facteur potentiel de destabilisation de
`celle-ci par neutralisation des cha rges. Cette ne u(cid:173)
`tralisation conduit a !'a ugme ntatio n de Ia taillc des
`goutte lettes
`lipidiques. A insi, des cations e t
`no tamme nt des catio ns trivale nts et divale nts te ls
`que le calcium a 7 rnm o l · L _, conduisent au ere(cid:173)
`l' l ntralipide® a 20 o;.> e n 24 heures. Ce
`mage de
`mc mc ph eno mcne est o bserve en presence de
`composes acides. Les solutio ns de glucose contien(cid:173)
`nent des traces acides formees au cours de Ia
`ste rilisatio n par Ia chale ur. Ces traces ne utralisent
`les foncti o ns phosphates (negatives) d es lecithines
`et peuvent dcstabilise r
`!'emulsio n. E n conse(cid:173)
`que nce, Ia d ilutio n max ima le acceptable du Dipri(cid:173)
`van® dans du solute i lucosc a 5% est de 1/5 (un
`volume de Dip ri van
`po ur quatre volumes de
`solute glucose a 5 %).
`To ute e tude de stabilite et de conservation d u
`pre me lange de Diprivan® et d' un au tre medica(cid:173)
`ment do it p rendre e n compte les crite res de stabi(cid:173)
`lite de
`!'emulsio n. II
`fa ut verifier , no tamment,
`!'absence de cre mage due a une coalescence des
`globules I ipidiques, Ia ta illc moyenne des glo bules
`(0,2 ~m ) et Ia d istribution des tailles, le nombre
`de glo bules de taille supe rie ure a 2 ~m (normale
`< 5 000 I mL d 'emulsion),
`le p H d e Ia phase
`aque use do nt Ia diminutio n reve le Ia productio n
`d 'acides g ras libres par hydrolyse de l' huile de soja
`et des phosphatides d 'cc uf.
`
`STABILITE DU DIPRIVAN®
`
`La conservation e n conditio nneme nts divers
`flacons) a Ia
`(ampoules,
`tempe rature ambiante
`(25 °C) pe nda nt tro is ans ne revele pas de modifi(cid:173)
`catio ns des caractc ristiques du medicament. II est
`simple rnent specific de nc pas le congekr pour des
`raisons evidentes de destructio n de !'e mulsio n.
`
`LE DIPRIVAN"' AU QUOTIDIEN : COMPATIBILITES
`ET INCOMPATIBILITES
`
`Les etudes publiees su r ce the me sont quasime nt
`inexistantes. Les seules do nnees dispo nibles ema(cid:173)
`ne nt du laborato ire fabricant. La compatibilite du
`Diprivan® avec le conte na nt (seringue, mkessaire
`a perfusio n) , avec lcs so lutes massifs et avec d 'au(cid:173)
`tres princi pes actifs do it etre e nvisagee successive(cid:173)
`me nt.
`
`Etudes de compatibilite avec le contenant
`
`Flacon de verre
`Dans lcs conditio nneme nts en fl acon de verre de
`type I. o n note une bon:1e stabilite du Diprivan®
`e t u ne absence d 'adsorption du propofol sur le
`bouchon e n bro mobutyle. II n'existe pas d ' inte rac(cid:173)
`tion e ntre le boucho n e t !'emulsion lip idique.
`
`Seringues : administration en bolus ou a /'aide d'un pousse(cid:173)
`seringue
`Les etudes [41 o nt etc realisees avec des serin(cid:173)
`gues de 20 e t 50 mL e n polypro pylene o u en
`le but d 'appre(cid:173)
`po lypropylene/polyethyle ne, dans
`hende r Ia stabilite du Diprivan® e t son effet sur Ia
`seri111gue.
`Un modele statique (seri ngue de 20 e t 50 mL
`sur 24 h) et un modele dynamique (seringue de
`50 mL, 4 h de rc pos puis 20 h de pe rfusio n a
`
`2 miL· h- 1) ont e te mis en reuvre . Les mesures
`physicochimiqucs habitue lles mo ntre nt qu' il n' y a
`pas de modificatio ns des caracteres de !'emulsio n.
`On no te une pcrte de propofo I ( < 5 %) , sans
`appa rition de produits de degradatio n, ce qui fait
`pe nser a une adsorptio n avec o u sans diffusion
`associee dans les m ateriaux plastiques.
`Le propofol n 'altere pas les proprie tes mecani(cid:173)
`ques de Ia seringue (qui ne do it pas fa ire !'objet
`de p lusieurs remplissages).
`
`Filtres bacteriens
`BJORAKER (2} a ctudic les mo dificatio ns de Ia
`re pa rtitio n des vesicules lipidiques induites pa r Ia
`filtra tion du Diprivan® sur des filtres bacte riens de
`0,22 ,..,..m . La filtration sur des filtres MSI cameo
`liS de 19 mm de d iamc tre ne modifie pas les
`caracte ristiques de !'emulsion , tandis que les vesi(cid:173)
`cules de taillc supe rie ure a 0 ,72 fJ.m sont partie lle(cid:173)
`me nt rcte nues sur filtre Baxter® 2C5662 de 28 mm
`de u iamc tre. La filtration sur filtre bacte rie n ne
`peut etre rccommandee en clinique, en raison des
`fa iblcs surfaces des fi ltres disponibles (qui limitc nt
`le debit) ct des modi ficatio ns possibles des p ro(cid:173)
`prietes de !'emulsio n en fonctio n de Ia nature du
`filtre utilise [2 j.
`
`Necessaire a perfusion
`L'e tude de BAILEY et coli. [1}, realisee a !'aide
`de dilutions au 1/SC d u Diprivan® dans le solute
`glucose a 5 %, mo ntre que :
`-
`le passage du Diprivan® au travers d' un fi lt re
`de 5 ~m n'entrain e pas de mod ifications de
`Ia
`composition du medicame nt , autor isant cette prati(cid:173)
`que pour Ia retentio n de particules e manant du
`cond itionnc me nt ;
`-
`le propofol tapisse (adsorptio n) et eventue lle(cid:173)
`me nt pcne tre (di ffu sion) les tubulures e n po lych lo(cid:173)
`rure de vinyle : une etude en mode statique (ligne
`de 2 m pendant 2 h) met en evidence une perte d e
`
`Exh. 1006
`
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`II
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`
`OIPRIVAN'
`
`31 a 35 % de propofol au bout de 2 h (sans
`apparition de produits d e degradation).
`Ce modele favnrise probablemenl Ia diffusion du
`pro pofo l, puisque le m ode le d ynamique (debit
`= 1,75 m L · min- • correspondant a une dose de
`0,05 mg · kg- 1 • min- • po ur un patient de 70 kg)
`ne met pas e n evide nce des pe rtes quantifiables au
`bout d'une heure. Une pe n e de 8 % est observee
`aprcs deux heures.
`Ces n!sultats s'explique nt aisement par les carac(cid:173)
`te ristiques hydrophobes du propofol et du PVC .
`lis
`suggerent
`Ia dependance du phenomene
`d'adsorption-diffusion avec Ia vitesse de perfusion .
`En !'absence d'etudes
`<.!' inte ractio ns conte nant(cid:173)
`contenu, ils incite nt a Ia plus grande prude nce vis(cid:173)
`a-vis des poches de PVC.
`Les essais realises par les laboratoires Zeneca
`Pharma mo ntre nt que le preme lange d e Dipriva n®
`et de solute glucose a 5 'Yo dans un rapport I : 4v/
`v dans une poche de PVC doit etre limite a un
`volume total de 500 mL et conserve .au maximum
`pe ndant six heures.
`
`Compatibilite du Diprivan® avec les solutes injectables
`
`Melange extemporane
`Le Diprivan® peut etre administre dans une
`tubulure e n Y, sans risque de rupture de I' emul(cid:173)
`sio n avec du solute glucose a 5 %, du chlorure de
`sodium a 0,9 %. des melanges (glucose 5 % -
`chlo rure de sodium 0,45 % o u glucose 5 % - chlo(cid:173)
`rure de sodium 0 ,2 %) ou du Ringer-lactate.
`
`Premelange : utilisation en perfusion
`La compatibilite du Diprivan® avec diffe rents
`solutes injectables, e n proportions variables, a ete
`etudice s ur une periodc de 24 heures .
`L'evolution de parame tres chimiques ( teneur en
`propofol, p l-1) ct physiques (aspect. absence de
`surface huile use,
`taille moyenne des globules,
`no mbre de globules s upe rie urs a 2 f.l-m ) mo ntre
`que le Diprivan® peut etre melange a du solute
`glucose a 5 % (recipients e n verre neutre).
`La dilutio n maximale acceptable est de J/5c
`(I : 4 v/v). Elle doit ctre uti Iisee dans Jes six
`heures qui suivent sa preparation, ce qui do it e tre
`pris e n co mpte dans lc cadre d ' une sedatio n.
`Le pre mclange du Diprivan® avec du chlorure
`de sodium a 0 .9 o/o est instable et ne doit pas e tre
`realise.
`Aucune etude publiee ne rapporte Ia stabilite du
`Diprivan® premelange dans le Ringer-lactate . La
`teneur en io ns sodium et calcium de cette solution
`n'induit pas de risque theorique de d estabilisation
`de )'e mulsion dans les six he ures. Une etude expe(cid:173)
`rimentale est ccpe nda nt necessaire et Je preme(cid:173)
`la nge du Diprivan® avec Je Ringer-lactate est de(cid:173)
`conseille.
`
`455
`
`Compatibilile avec d'autres principes acms [5]
`Une dose de 20 mL de propofol a ete mela ngee
`~~ I rnL de lidocai·ne ( xyloca·ine a I %) . agitee et
`conservee dans une seringue (Gilette Sabre polye(cid:173)
`thyle ne/polypropyle ne) a temperature et lumie re
`ambiantes pendant deux heures. On ne note pas
`de modifications de Ia stabilite physicochimique.
`Cependa~t , l'emt~lsi?n est _instable en :_as d'~gi!a­
`tion conttnue. Atnst le melange peut etre reahse
`pour limiter Ia douleur a !'injectio n. II doit cepen(cid:173)
`dant etre utilise immediatement.
`
`Morphiniques, curarisants et atropiniques
`II n ·cxistc pas c.l'etudcs publiees relatives a Ia
`stabilitc du DiprivHn® avec ces medicaments .
`L ·analyse de Ia struct~rc des pr!n~ipes ac~i~s, et
`de Ia compositio n des formes. galentques_ uttl~s::es
`Jaisse pe nser qu'il existe un n sque de d.estabtltsa(cid:173)
`tion de !'e mulsio n en presence d' ammomums qua(cid:173)
`te rnaires (curarcs) et d'acide citrique (excipient du
`sufentanil). Ce ri sque est ~eut-ctr~. ~inime. e~1
`raison des faibles concentrations uttltsees. Amst,
`les essais
`realises par
`les
`laboratoires Zeneca
`Pharma mont rent qu' il est possible :
`-
`de mclangcr du Diprivan® et de l'alfcntanil
`dans des rapports 20 p. l et _sl? p. _L. Les emulsio~s
`obte nues doivc nt ctrC admtntStrees dans les S IX
`heures au maximum . Lcs melanges n!aliscs dans
`des rapports infe rieurs a 20 : I doivent etre adm i(cid:173)
`nistres immediateme nt ;
`-
`d'administrer simultanement , via un connec(cid:173)
`teur en Y, du Diprivan® et du pancuronium o u du
`chlorhydrate de suxametho nium , du vec~ronium ,
`de )'atropine. du fentanyl et d e J'alf~ntaml_.
`Cependant , l'atracuri~m .et . le _m•vacunum ne
`doivent paS Clre melanges nt £\jOUles extempo rane(cid:173)
`ment au Diprivan®.
`
`BIBLIOGRAPHIE
`
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`d'un • qua nd elles ont un interet particulicr.
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`Exh. 1006
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`456
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`R. FARINOTTI
`
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`ll n'y a pas d'incompmi bilit~ du Diprivan '!!I avec lcs !>Cringucs
`C fl polypropylene IIU polycthyJcm:/polyprupylcnc.
`5.
`lignocaine injec(cid:173)
`Dipriv~1n "" injection compalihility with
`tion. Documcrll interne. Zcncca Pharrna.
`Le melange CXtcmporan.! esl possible.
`
`6. UEBEL RA. WJUM CA. llAWIREY AO. Cot:JZEE J . Electro(cid:173)
`chemical determination of 2.6-diisopropylphcnol after high
`performance liquid chromatography of extracts from serum.
`1 Chromatogr Biomed 1\ppl. 526 : 293·295. 1990.
`Lc potemiel d'oxydation du propofol est
`infcrieur
`+ 0,6 volts.
`
`;)
`
`ABSTRACT I RECOMMENDATIONS
`
`Only few publications consider physio-chemical intcnrctions and stability of propofol. On the ha~is of current experience. this
`agent is safe for usc in polypropylene or polypropylenc/poly~Jyrcne syringes. diluted I in 5 in 5 'Yu dextrose if necessary. The
`potential hazards arc as follows :
`I . Propol'ol may undergo oxidation when not stored under nitrogen. or when in contact with oxidizing agents (active
`ingredicms or cxcipicnts or other preparations).
`2. The emulsion may be dest<~hiliscd by conJact with mineral or organic cmions (culcium. magnesium. dibasie amino acid~
`etc.) or acids (citric acid etc.).
`3. Losses of propofol rnay occur by adsorption-diffu~ion (~u rface adherence combined with penetration of pl<~stic material)
`during storage in PVC hag!> or during administration by me;ms of PVC infusion sct~-
`Most of these hazards have \ till to be evaluated under controlled conditions.
`
`Exh. 1006
`
`