EXHIBIT 1017EXHIBIT 1017
`
`

`
`(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBIET DES
`PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANNIELDUNG
`
`(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
`Internationales Biiro
`
`(43) Internationales Veriiffentlichungsdatum
`(10) Internationale Veroffentlichungsnummer
`10. Juli 2008 (10.07.2008)
`WO 2008/080541 A1
`
` Illlll||l|||||ll|||||||l|l||||l||||||||||IllIllIllllllllllllllllllllllll|l||Illllllllllllllllll
`
`(51) Internationale Patentklassifikafion:
`A01N 47/02 (2006.01)
`A61K 31/415 (2006.01)
`A01N 43/56 (2006.01)
`A61K 47/08 (2006.01)
`AOIN 25/02 (2006.01)
`A6IK 47/22 (2006.01)
`A011’ 7/02 (2006.01)
`A01N 43/28 (2006.01)
`A01P 7/04 (2006.01)
`
`(21) Internationales Aktenzeichen:
`
`PCT/EP2007/010980
`
`(22) Internationales Anmeldedatum:
`14. Dezember 2007 (14.12.2007)
`
`(25) Einreichungssprache:
`
`(26) Veriiffentlichungssprache:
`
`Deutsch
`
`Deutsch
`
`(30) Angaben zur Prioritiit:
`10 2006 061 537.9
`27. Dezember 2006 (27.12.2006)
`
`DE
`
`(71) Anmelder (fiir alle Bestimmungsstaaten mitAu.mahme van
`US): BAYER HEALTHCARE AG [DE/DE]; 51368 Lev-
`erkusen (DE).
`
`(72) Erfinder; und
`(75) ErfinderlAnmelder (nur fiir US): SIRINYAN, Kirkor
`[TR/D13]; Humperdinckstr. 12, 51467 Bergisch Gladbach
`(DE). TURBERG, Andreas [DE/DE]; Sinterstr.
`86,
`42781 Haan (DE).
`
`(74) Anwalt: BAYER HEALTHCARE AG; Law and Patents,
`Patents und Licensing, 51368 Leverkusen (DE).
`
`(81) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fiir
`jede verfiigbare nationale Schutzrechtsart): AE, AG, AL,
`AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BH, BR, BW, BY, BZ, CA,
`CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DO, DZ, EC, EE,
`EG, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, GT, HN, HR, HU, ID,
`IL, IN, IS, JP, KE, KG, KM, KN, KP, KR, KZ, LA, LC,
`LK, LR, LS, LT, LU, LY, MA, MD, ME, MG, MK, MN,
`MW, MX, MY, MZ, NA, NG, NI, NO, NZ, OM, PG, PH,
`PL, PT, RO, RS, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SM, SV,
`SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN,
`ZA, ZM, ZW.
`
`(84) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, ffir
`jede verfiigbare regionale Schutzrechtsan‘): ARIPO (BW,
`GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG,
`ZM, ZW), eurasisches (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU,
`TJ, TM), eumpalisches (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK,
`EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IS, IT, LT, LU, LV, MC,
`MT, NL, PL, PT, RO, SE, SI, SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF,
`CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD,
`TG).
`
`Veriiffentlicht:
`mit intemationalem Recherchenbericht
`
`var Ablauf der ffir /inderungen der Ansprliche geltenden
`Frist; Verbflentlichung wird wiederholt, falls Anderungen
`eintreffen
`
`
`
`(54) Title: AGENTS FOR CONTROLLING PARASITES ON ANIMALS
`
`(54) Bezeichnung: MITTEL ZUR BEKAMPFUNG VON PARASITEN AN TIEREN
`
`(57) Abstract: The invention relates to novel agents for controlling parasites on animals, said agents containing an N—pheny1py1a-
`zolc in a formulation containing aliphatic cyclic carbonates.
`
`(57) Zusammenfassung: Die Erfindung betrifft neue Mittel zur Bekampfung von Parasiten an Tieren, enthaltend ein N—Pheny1py—
`razol in einer Formulierung enthaltend aliphatische, cyclische Carbonate.
`
`
`
`W02008/080541A1||||||IlllltllllllllllllllllIllll||||lllllllllllllllllllllIllllIlllllllllllllllllllllllllllllllill
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`Mittel zur Bekfimgfung von Parasiten an Tieren
`
`Die Erfindung betriffi neue Mittel zur Bekéimpfung Von Parasiten an Tieren, enthaltend ein
`
`N-Phenylpyrazol in einer Formulierung enthaltend aliphatische, cyclische Carbonate.
`
`N—Pheny1pyrazole sowie ihre gute insektizide und akarizide Wirksamkeit sind bekarmt aus
`
`US 2006014802 A1, WO20050903l3 A1, FR2834288 Al, WOO9828277, US06069157,
`
`WO200031043,
`
`DEl9824487,
`
`WOO9804530,
`
`WO09962903,
`
`EP00933363,
`
`EPO0911329,WO09856767, US05814652, WO09845274, W09840359, WO09828279,
`
`WO09828278, DE19650197, WOO9824767, EPOO846686, EP00839809, WO09728126,
`
`EPOO780378, GB0230836S, USO5629335, WO09639389, US05556873, EPO0659745,
`
`US05321040, EP00511845, EP-A-234119, EP-A-295117 und WO 98/24769. Trotz dieser
`
`Fiille Von Aruneldungen mit zahlreichen N—Phenylpyrazol Strukturen gibt es einen
`
`iiberlegenen Strukturtyp der in der Mehizahl der Indikationen im Vergleich die beste
`
`Wirksamkeit zeigt. 1—[2,6-Dichloro—4-(trifluoromethyl)phenyl]-3—cyano-4-[(trifluoromethyl)-
`
`sulfinyl]-5-aminopyrazol
`
`(INN: Fipronil)
`
`ist allgernein anerkannt
`
`als wirksarnste
`
`Verbindung in dieser Klasse bei der Bekfixnpfung der meisten Parasiten.
`
`Seit fiber 10 Jahren sind N-Phenylpyrazole als Ektoparasitizide im Markt (Hunter, J. S., III,
`
`D. M. Keister and P. Jeannin. 1994. Fipronil: A new compound for animal health. Proc.
`
`Amer. Assoc. Vet. Parasitol. 39th Ann. Mtg. San Francisco, CA. Pg. 48.). Sie zeichnen sich
`
`durch gute und breite Wirksamkeit und akzeptable Vertriiglichkeit aus. Es ist bekarmt, dass
`
`die bestehenden Formulierungen mit einem hohen Anteil an DEE (Transcutol) eine starke
`
`transdermale
`
`(FR I996-11446 A;
`
`Sicherheitsdatenblatt:
`
`ISO/DIS
`
`11014/29 CFR
`
`1910.l200/ANSI Z400.1 Printing date 10/23/2001: FRONTLlNE® TOP SPOTTM: Fipronil
`
`9.7% w/w) Kornponente enthalten. Damit wird fiber die Formulierung das Eindringcn in die
`
`Talgdriisen und die Epithelschichten erleichtert
`
`(Skin distribution of
`
`fipronil by
`
`microautoradiography following topical administration to the beagle dog. Cochet, Pascal;
`
`Birckel, P.; Bromct-Petit, M.; Bromet, N.; Weil, A.; European Journal of Drug Metabolism
`
`and Phannacokinetics
`
`(1997),
`
`22(3),
`
`211-216.). Eine hohe Konzentration in den
`
`Talgdriisen kann fiber die Sebumexkretion aus den Talgdriisen zu einer lang anhaltenden
`
`Wirkstoffverfiigbarkeit beitragen, wenn dcr Wirkstoff mitgeschleppt wird. Dennoch ist bei
`
`den iiblichen Formulierungen eine Penetration von N-Phenylpyrazolen auch in den
`
`Blutkreislauf wahrscheinlich, da jedes Haarfollikel von einem Blutgefa'l3 versorgt wird und
`
`so nur cine sehr diinne Barriere die Follikel vom Blutkreislauf trennt (Transfollicular drug
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`
`W0 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`delivery — Is it a reality? Meidan, Victor M.; Bonner, Michael C.; Michniak, Bozena B.;
`
`International Journal of Pharmaceutics
`
`(2005),
`
`306(1-2),
`
`1-14). Somit ist auch die
`
`Verfiigbarkeit des Wirkstoffes auf dem Tier zeitlich und in der Konzentration begrenzt, da
`
`der Wirkstoff in den Blutkreislauf fibertritt und somit seine verfiigbare Konzentration im
`
`Sebum sinkt.
`
`Diese Schwéiche der gegenwéirtig bekannten Fonnulierungen sollte verringert werden, indem
`
`die Grundeigenschafien der Formulierung veréindert wurden, ohne jedoch die guten
`
`Wirksamkeitseigenschafien zu verlieren. Dazu wurde durch intensive Analysen und
`
`Versuchsreihen aus einer Vielzahl von Additiven, Léisernitteln und Spreitrnitteln nun
`
`iiberraschenderweise
`
`ein
`
`Zusatz
`
`identifiziert,
`
`der
`
`die
`
`guten
`
`arthropodiziden
`
`Wirksamkeitseigenschaften der N-Phenylpyrazole verbessem konnte.
`
`Die Erfindung betriffi neue Mittel zur Bekéimpfung Von Parasiten an Tieren, enthaltend ein
`
`N-Phenylpyrazol in einer Fonnulienmg enthaltend:
`
`-
`
`-
`
`ein aliphatisches, cyclisches Carbonat
`
`einen aliphatischen cyclischen oder acyclischen Polyether
`
`Die erfindungsgemiifien arthropodiziden Mittel sind neu und haben gegeniiber den bisher
`
`beschriebenen Formulierungen eine wesentlich verbesserte und linger
`
`anhaltende
`
`Wirksamkeit bei gleichzeitig erhiihter Anwender- und Zieltiersicherheit.
`
`N-Phenylpyrazole sind dem Fachmann als arthropodizide Wirkstoffe an sich bekannt, z. B.
`
`aus den oben genannten Dokumenten, auf die hiermit Bezug genommen wird.
`
`Bevorzugte Phenylpyrazole sind diej enigen der Forrnel (I):
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`worin
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`X
`
`=N- oder C-R' bedeutet
`
`R’ und R3 unabhangig voneinander fiir Halogen stehen
`
`R2
`
`['1
`
`R4
`
`fiir Halogen, C,_3-Halogenalkyl, S(O),.CF3 oder SF5 steht
`
`0, 1 oder 2 bedeutet
`
`fiir Wasserstoff, Cyano, oder einen Rest der Formel
`
`Y
`
`AR?
`
`oder einen der folgenden cyclischen Substituenten:
`
`N\
`
`\(/J
`
`N
`
`N\
`
`o
`
`T/4° IE3
`
`R
`
`steht
`
`fiir Wasserstoff, C24—Alkiny1, C2_4—Alkenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach
`
`substituiert sein kann mit Halogen oder C._3-Alkyl, oder R5 fiir CH—Alkyl-(C=O)-,
`
`C;4—Alky1-S-, CM-Halogenalkyl-S-,
`
`-S(=O)-CM-Alkyl oder —S(=NH)—CM-Alkyl,
`
`gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl, gegebenenfalls rm't Halogen
`
`substituiertes Furyl, den Rest -NR”R”, einen Oxiranylrest, der gegebenenfalls ein-
`
`oder mehrfach substituiert ist rnit C1_4-Alkyl oder C14-Halogenalkyl, oder einen
`
`Cyclopropylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Halogen,
`
`C..4—Alkyl oder CM-Halogenalkyl, steht,
`
`ffir Wasserstoff, C._4—A1kylcarbonyl oder einen Rest —NR‘°R'7 steht.
`
`fiir Wasserstoff, CM-Alkyl, C..4—Alky1-S— oder —NR°R‘° steht,
`
`fiir =S, =0, =NH, =N-CM-Alkyl, =N-OH, oder
`
`10
`
`15
`
`20
`
`OI
`
`‘ 8
`R steht,
`
`R8
`
`fiir CM-Alkyl steht,
`
`R9 und R'° unabhangig voneinander fiir Wasserstoff, Hydroxy oder CM-Alkyl stehen,
`
`RI!
`
`fiir Wasserstoff, CM-Alkyl, —COO-CM—Alkyl oder -CONR”R" steht,
`
`25
`
`R” und R” unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff oder C1...-Alkyl stehen,
`
`R” und R” unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff, C1...-Alkyl, CM-Halogenalkyl
`
`oder C._4—Alkyl-SO2- stehen,
`
`R16 und R" unabhiingig voneinander fiir Wasserstoff, CM-Alkoxy oder C1...-Alkyl steht,
`
`wobei das CM—Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl, Pyranzinyl
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`oder Pyridyl, wobei Phenyl, Pyranzinyl oder Pyridyl ein- oder mehrfach substituiert
`
`sein kénnen mit Hydroxy, CM-Alkyl, CH-Halogenalkyl und/oder C1.4-Alkoxy,
`
`oder
`
`'
`
`R” und R” fiir C..4-Alkylcarbonyl, C1.4—Alkoxycarbonyl, C1...-Alkoxy-C;.4-alkylcarbonyl
`
`oder den Rest —(C=O)NR2°R2' steht oder
`
`R“ und R” gemeinsam fiir die durch eine Doppelbindung mit dem Stickstoff verbundene
`
`Gruppe =CR“R‘° stehen,
`
`R” und R” unabhiingig voneinander fiir Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach
`
`10
`
`15
`
`substituiert ist mit Hydroxy, CM-Alkyl, CM-Halogenalkyl und/oder CM-Alkoxy,
`
`stehen und/oder R“ und R” fin Wasserstoff, CH-Alkyl, C1...-Alkenyl oder CM-
`
`Alkoxy stehen, wobci CH-Alkyl, CM-Alkenyl oder CH-Alkoxy gegebenenfalls
`
`substituieri scin kénnen mit Phenyl, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach
`
`substituicrt ist mit Hydroxy, CM-Allcyl, C,_4—Ha1ogena1kyl und/oder CM-Alkoxy-,
`
`R2° und R2‘ unabhéingig voneinander
`
`fiir Wasserstoff, CM-Alkyl oder Phenyl, das
`
`gegcbenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Hydroxy, C1...-Alkyl, CM-
`
`I-Ialogenalkyl und/oder CM-Alkoxy-, stehen,
`
`R”
`
`fiir c,_.-A1ky1 steht.
`
`Halogen stcht vorzugsweise fiir Fluor, Chlor, Brom oder Jod, insbesondere Fluor, Chlor
`
`20
`
`Brom.
`
`CM-Alkyl steht fiir gcradkettiges oder vcrzweigtes Allcyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wic
`
`z. B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, sek—Buty1, tert-Butyl.
`
`C.4—Halogenallcyl
`
`steht
`
`fiir geradkcttigcs oder verzweigtcs Alkyl mit
`
`1
`
`bis 4
`
`Kohlenstoffatomen,
`
`das mit
`
`einem oder mchrcren
`
`gleichen
`
`oder verschiedenen
`
`Halogenatomen substituiert
`
`ist; dies
`
`sch1ieI3t auch Perhalogenalkylverbindungen ein.
`
`Bevorzugt sind Fluoralkyle. Beispiele sind -CFZH, —CF3, —CH;CF3, —CF2CF3.
`
`Bevorzugt haben die Substituenten folgende Bedeutungen:
`
`X
`
`steht bevorzugt fiir C—R’.
`
`R‘ und R3 stehen bcvorzugt unabhéingig voneinander fiir Chlor oder Brom.
`
`R2
`
`R‘
`
`steht bevorzugt fiir CH-Halogenalkyl oder SF5.
`
`steht bevorzugt fiir Wasserstoff, Cyano, oder einen Rest der Fennel
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`
`W0 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`Y
`
`ZU\R7
`
`oder einen der folgenden cyclischen Substituenten:
`
`N
`
`N
`
`w \o Y” \o
`———/
`N—J
`R11’
`
`N
`
`0
`
`»< 3
`R22 0
`
`steht bevorzugt
`
`fiir Wasserstoff, C2_3-Alkinyl, C2_3-Alkenyl, das gegebenenfalls
`
`einfach substituiert sein kann mit Halogen oder C..3-Alkyl, oder R5 steht bevorzugt
`
`fiir Cl_3-Alkyl-(C=O)—, C;-3-Alkyl-S—, C1-3-Halogenalkyl-S-,
`
`-S(=O)-C,_3-Alkyl
`
`oder
`
`-S(=NH)-C,.3-Allcyl, gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Phenyl,
`
`-NR"R'5, einen
`gegebenenfalls mit Halogen substituiertes Furyl, den Rest
`gegebenenfalls mit C;_3-Halogenalkyl subst-ituierten Oxiranylrest oder einen Cyclo-
`
`propylrest, der gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert ist mit Halogen, CM-
`
`Alkyl oder CH—Ha1ogena1kyl, steht,
`
`steht bevorzugt fiir Wasserstoff, C._3—Alkylcarbony1 oder einen Rest -NR'°R'7.
`
`steht bevorzugt fiir Wasserstoff, CM-Alkyl, C._4—Alky1—S- oder -NR°R'°.
`
`steht bevorzugt fiir =S, =0, =NH, =N-OH, oder
`
`10
`
`15
`
`O
`:'N/
`\R8
`
`R8
`
`steht bevorzugt fiir C;-3-Alkyl.
`
`R9 und R'° stehen bevorzugt unabhéingig voneinander fiir Wasserstofi‘, Hydroxy oder C1_3-
`
`Alkyl.
`
`20
`
`RH
`
`steht bevorzugt fiir Wasserstoff, CM-Alkyl oder —CONR"R".
`
`R” und R” stehen bevorzugt unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff oder C1,;-Alkyl.
`
`R” und R” stehen bevorzugt unabhéingig voneinander fiir Wasserstoff, C,.3-Alkyl, C;-_~,-
`
`Halogenalkyl oder C,.3-Allcyl—SO2—.
`
`R” und R" stehen bevorzugt unabhingig voneinandcr fiir Wasserstoff, C1.3-Alkoxy oder
`
`25
`
`C.-3-Alkyl, wobei das C,_3-Alkyl gegebenenfalls substituiert sein kann mit Phenyl,
`
`Pyrazinyl oder Pyridyl, wobei Phenyl, Pyrazinyl oder Pyridyl ein- oder zweifach
`
`substituiert sein konnen mit Hydxoxy, C1.3-Alkyl, C..3-Halogenalkyl und/oder CH-
`
`Alkoxy,
`
`oder
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`R” und R”
`
`stehen fiir C.4—A]kylcarbony1, CM-Alkoxycarbonyl, C;.4-Alkoxy-C._4-
`
`alkylcarbonyl oder den Rest -(C=O)NR2°R“ oder
`
`R” und R” stehen gemeinsam fiir die durch eine Doppelbindung mit dem Stickstoff
`
`verbundene Gruppe =CR‘8R‘9 .
`
`R” und R” stehen bevorzugt unabhéingig voneinander fiir Phenyl, das gegebenenfalls cin-
`
`oder zweifach substituiert ist mit Hydroxy, C._3—Alkyl, C._3—Halogenalkyl und/oder
`
`C,_3-Alkoxy, und/oder R” und R” fiir Wasserstoff, C1,;-Alkyl, C.-3-Alkenyl oder
`
`C..3-Alkoxy, wobei C,_3-Alkyl, C,.3-Alkenyl oder C1,;-Alkoxy gegebenenfalls
`
`substituien sein kéinnen mit Phenyl, das gegebenenfalls cin- oder zweifach
`
`substituiert ist mit Hydroxy, CH-Alkyl, CM-Halogenalkyl und/oder CM-A1koxy—.
`
`R2° und R2‘ stehen bevorzugt unabhfingig voneinandcr fiir C1-3-Allcyl oder Phenyl, das
`
`gegebenenfalls cin— oder zweifach substituiert ist mit Hydroxy, C.-3-Alkyl, C;.3-
`
`Halogenalkyl und/oder C.-3~A1koxy-.
`
`R"
`
`steht bevorzugt fiir C.-3-Alkyl.
`
`Bcsonders bevorzugt haben die Substituenten in Formel (I) die folgende Bcdeutung:
`
`X
`
`steht fiir C-R‘.
`
`R‘ und R3 stehen jeweils fiir Cl.
`
`R2
`
`R‘
`
`R5
`
`steht fiir CF3.
`
`steht fiir CN, -C(=S)NH2 oder -C(=O)CH3.
`
`steht
`
`fin -SCHF2,
`
`-S(=0)CF3,
`
`-S(=O)CH3,
`
`-S(=O)CH2CH3 oder
`
`fin den 1-
`
`Trifluormethyloxiranylrest.
`
`R6
`
`steht fiir cine Aminogruppe oder einen der folgenden Reste
`
`10
`
`15
`
`20
`
`/N
`-
`/N
`HQ H\/E E
`
`/N
`
`‘N
`
`/
`
`25
`
`\
`
`N
`
`/ \
`
`CH
`
`OCH3
`
`Im Folgenden sind bevorzugte Beispiele erfindungsgemfifl verwendbarer Verbindungen
`
`angegeben:
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`7
`
`PCT/EP2007/010980
`
`900511345
`"\
`‘?\
`\
`S
`
`I
`N
`
`\
`
`F F
`—
`
`F
`
`N\\
`
`US05321040
`F
`
`57<
`F F
`N— ._
`
`I \
`N‘
`
`EP00659745
`"{\
`
`5%
`F F
`N
`
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`N‘
`
`”5°5555373
`\
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`
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`S7‘F
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`
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`
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`
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`
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`
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`
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`
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`
`C1
`
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`
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`
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`
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`
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`
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`
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`
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`
`Wm9539389
`
`US05629335
`
`I \
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`
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`cn
`
`cu
`
`s
`
`cu
`
`\
`
`"(N
`
`”
`Cl
`
`GB02303365
`N
`o
`
`I \
`N‘N
`
`N
`0|
`
`C!
`
`EPOD./80378
`o F
`
`N
`
`“
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`M"
`
`“N:
`o
`0|
`
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`
`WO097281 26
`Os
`
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`N‘N
`
`on
`
`F
`
`“KL
`cl
`
`°\
`
`F
`F
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`benaolsalfonsaute
`
`F
`F
`
`F
`
`F
`F
`
`F
`
`F
`F
`
`F
`
`F
`F
`
`F
`
`Epooaasaos
`
`EPOO846636
`
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`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`Besonders bevorzugte Beispiele erfindungsgeméifi verwendbarer Verbindungen sind:
`
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`
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`
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`
`NH:
`CI
`
`JP0831 1036. Takeda
`
`CF3
`
`Ein Beispiel fiir ein ganz besonders bevorzugtes N-Axylpyrazol ist Fipronil.
`
`Ein weiteres Beispiel fiir ein ganz besonders bevorzugtes N-Arylpyrazol ist 5-Amino-4-tri-
`
`fluormethylsulfiny1—l -(2,6-dichlor-4-trifluoxmethylphenyl)-3-thiocarbamoylpyrazol.
`
`Die Wirkstoffe kénnen gegebenenfalls in Abhéingigkeit von Art und Anordnung der
`
`Substituenten in verschiedencn stercoisomeren Formen vorliegen,
`
`insbesondere als
`
`Enantiomere und Racemate. Sowohl die reinen Stereoisomcre als auch deren Mischungen
`
`kéinnen erfindungsgemiifl eingesetzt werden.
`
`Gegebenenfalls kéjnnen die Wirkstoffe auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden, wobei
`
`pharmazeutisch verwcndbare Siiureadditionssalze und basische Salze in Fragc kommen.
`
`10
`
`15
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/0 10980
`
`Als phannazeutisch verwendbare Salze kommen Salze von Mineralséiuren oder organischen
`
`Séiuren (z. B. Carbonséiuren oder Sulfonséiuren) in Frage. Als Beispicle seien genannt Salze
`
`der Salzséiure, Schwefelséiure, Essigséiurc, Glykolsiiure, Milchséure, Bernsteinsiiure,
`
`Zitronenséiure, Weinséiure, Methansulfonséiure,
`
`4—Toluolsulfons’ciure, Galacturonséiure,
`
`Gluconséiure, Embonséiure, Glutaminséiure oder Asparaginsfiure. Als pharmazeutisch
`
`verwendbarc basische Salzc seien zum Beispiel die Alkalisalze, bcispielsweise die Natrium—
`
`oder Kaliumsalze und die Erdalkalisalze, beispielsweise die Magnesium-, oder Calciumsalze
`
`genannt.
`
`Weiterhin kénncn die Wirkstoffe auch in Form ihrer Solvate,
`
`insbesondere Hydrate,
`
`eingesetzt werden. Unter Solvaten werden sowohl die Solvate, insbesondere Hydrate, der
`
`Wirkstoffe selbst als auch die Solvate, insbesondere Hydrate, Von deren Salzen verstanden.
`
`Die Wirkstoffe kénnen als Feststoff untcr Umstiinden verschiedene Kristallmodifikationen
`
`bildcn. Vorteilhafi fiir die Anwendung in Arzneimitteln sind stabile Modifikationen, die
`
`geeignete Léslichkeitseigenschafien haben.
`
`. Soweit nicht anders angegeben sind Prozentangaben als Gewichtsprozente bezogen auf das
`
`Gewicht der fertigen Zubereitung zu verstehen.
`
`Ublicherweise enthalten die Mittel
`
`Arylpyrazol
`
`in Mengen 1 bis 27,5 Gew.-%,
`
`vorzugsweise 5 bis 20 Gew.—%, besonders bevorzugt 7,5 bis 15 Gew.—%.
`
`Das aliphatische, cyclische Carbonat
`
`ist vorzugsweise Ethy1en— oder Propylencarbonat,
`
`wobei auch Mischungen eingesetzt werden k6nnen.
`
`Die Menge an aliphatischem cyclischem Carbonat in der Formulierung kann im Bereich 10
`Gew.-% bis 70 Gew.—% , bevorzugt 12,5 bis 50 Gew-%, besonders bevorzugt 15 bis 40
`
`Gew—% breit variiert wcrden.
`
`Aliphatische cyclische und oder acyclische Ether sind an sich bekannte Vcrbindungen.
`
`Bevorzugt handelt es sich um Ether, die sich Von Diolen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen,
`
`wie z. B. Bthylenglykol, Diethylenglykol, Propylenglykol, Dipropylenglykol ableiten. In den
`
`acyclischen Ethem tragen ein oder beide OH-Gruppen cine CM-Alkylgruppe, bevorzugt ist
`
`nur
`
`eine
`
`OH-Gruppe
`
`verethert;
`
`besonders
`
`bevorzugte
`
`Beispiele
`
`sind:
`
`Diethylenglykolmonoethylether, Diethylenglykolmonopropylcther Dipropy1englykolmono-
`
`propylether. Bevorzugte 5- oder 6-gliedrige cyclische Ether haben eincn Ringsauerstoff und
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`10
`
`4 oder 5 Ringkohlenstoffatome und tragen gegebenenfalls eine CM-Alkylsubstituenten;
`
`bevorzugt tragen sie eine freie OH~Gruppe entweder direkt am Ring oder an dem CM-
`
`Alkylsubstituenten. Ein besonders bevorzugtes Beispiel ist Tetrahydrofurfiirylalkohol. Die
`
`Menge an aliphatischem, cyclischem und oder acyclischem Ether in den erfindungsgeméifien
`
`Mittein kann von 20 bis 77,5 Gew—% breit variien werden, wobei die Mengen im Bereich
`
`25 bis 65 Gew- % besonders und die Mengen im Bereich 25 bis 50 Gew-% ganz besonders
`
`zu bevorzugen sind.
`
`Gemfifi eincr bevorzugten Ausfiihrungsform kijnnen die
`
`crfindungsgernéiflen Mittel
`
`zuséitzlich einen oder mehrere Ester eines zwei- oder dreiwertigen Alkohols mit bis zu drei
`
`Kohlenstoffatomen mit organischen Fettsamen mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen enthalten.
`
`Die erfindungsgemiifi eingesetzten Ester enthalten als Alkoholkomponente einen zwei oder
`
`dreiwertigen Alkohole mit bis zu drei Kohlenstoffatornen, wie z. B. Ethylenglykol,
`
`Propylenglykol oder Glycerin.
`
`In der Regel sind mindestens zwei, vorzugsweise alle
`
`Hydroxylgruppen des Alkohols verestert. Siiurekomponente der Ester sind Fettsiiuren mit 6
`
`bis 18 Kohlenstoffatomen, die geradkettig, verzweigt sowie ein- oder mehrfach ungeséittigt
`
`sein kiinnen. Es kénnen gemischte Ester oder auch Mischungen verschiedener Estertypen
`
`eingesetzt werden. Als Triglyceride bevorzugt sind Capryl-Caprinséiux-e—Triglyceride sowie
`
`Capryl-Caprin-Linolséiure-Triglyceride.
`
`In gleicher Weise bevorzugt
`
`sind Ester des
`
`Propylenglykols mit Capryl- und/oder Caprinséiure (Propylenglykoloctanoatdecanoat).
`
`Besonders bevorzugt weisen diese G1ycerin- bzw. Propylenglykolester der Capry1—/Caprin-
`
`séiure einen Viskositéitsbercich (20°C) Von 0,08 — 1,3 Pa.s, vorzugsweise jedoch 0,08 — 0,40
`
`Pa.s auf. Ebenfalls eingesetzt werden kénnen deren Polyethylenoxid-, Polypropylenoxid—
`
`. und/oder Propy1encarbonat—modifizierte Derivate mit dem genannten Viskositéitsbereich. Als
`
`Beispiele
`
`seien
`
`Propylenglykoldicaprylat,
`
`Propylenglykoloctanoatdecanoat _
`
`im
`
`Viskositéitbereich
`
`0,09—O,12
`
`Pa.s, Capryl-Caprin-Diglyceryl-Succinat mit
`
`rnittlerer
`
`Viskositfit Von 0,23 Pa.s, mittelkettige Capryl-Caprin-Triglyceride mit der Viskositéit 0,27 -
`
`0,30 Pa.s erw'a'hnt.
`
`Die erfindungsgeméifien Flfissigformulierungen l<6nnen einen oder mehren der o.g. Ester
`
`enthalten. Ublicherweise enthalten die erfindungsgemfiflen Mittel den Ester oder das
`
`Estergemisch in Anteilen von 0 bis 40 Gew.-%, bevorzugt
`
`1 bis 35 Gew.-%, besonders
`
`bevorzugt 1 bis 12,5 Gew-% und ganz besonders bevorzugt 2.5 bis 7.5 Gew-%.
`
`»
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`Zur Stabilisierung der genannten Formulierungen kénnen gegebenenfalls iibliche organische
`
`oder anorganische Antioxidantien eingesetzt werden. Als anorganische Antioxidantien seien
`
`z. B. die Sulfite und Bisulfite,
`
`insbesondere Natriumbisulfit gcnarmt. Bevorzugt sind
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`1 1
`
`phenolische Antioxidantien wie Anisol, Butylhydroxytoluol und Hydroxyanisol bzw. deren
`
`Mischungen untercinander. Ublicherwcise werden 0,01 bis 1 Gew— %, bevorzugt 0.05% bis
`
`0.5%, besonders bevorzugt 0.075 bis 0.2 Gew.-% eingesetzt.
`
`Die genannten Fomiulierung—Einsatzstoffe,
`
`insbesondere die organischen Ester kénnen
`
`mittels Sfiucrungsmitteln gegen einem méiglichen hydrolytischen Abbau stabilisiert werden.
`
`Als Séiuerungsmjttel
`
`eignen sich pharmazeutisch annehmbare Séiuren,
`
`insbesondere
`
`Carbonsiiuren, wie z. B. Bernstein-, Wein- Milch- oder Zitronenséiure Ihre bevorzugte
`
`Menge liegt im Bereich 0 bis 0,5 Gew.—%, vorzugsweise jedoch 0 bis 0,2 Gew- %.
`
`Als weitere Formulierhilfsmittel kénnen zur Verbesserung der Spreitwirkung polymcre
`
`Tenside auf der Basis von Polymethoxysiloxancn mit geringer Oberfléichenspannung < 30
`
`mN/m vorzugsweise < 22 mN/m eingesctzt werden. Derartige Tenside sind bekannte
`
`ethoxylierte und/odcr propoxylierte, vorzugsweise neutrale oder besonders bevorzugt
`
`kationische Formulierhilfsmittel. Als Beispiel fiir ein bevorzugtes polymeres Hilfsmittel sei
`
`auf das Methoxysilanethylenoxidcopolymerisat Belisil
`
`Silvet L 77 der Fa. Bayer GE
`
`Siliconics GmbH hingewiesen. Die Menge an diesen Formulierhilfsmitteln kann im Bereich
`
`0,01 bis 1,0 Gew.-% breit variiert werden. Der bevorzugte Bereich liegt bei 0,2 bis 0,4
`
`Gew.-%.
`
`Die Formulierungen kiimien gegebenenfalls weitere pharmazeutisch annehmbare Hilfs- und
`
`Zusatzstoffe enthalten.
`
`Die erfindungsgeméifien Mittel kéinnen auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe als
`
`Kombinationspaitner der Arylpyrazole enthalten. Als bevorzugte Beispiele fiir solche
`
`Kombinationswirkstoffe
`
`seien
`
`genarmt:
`
`Wachsturnshcmmer,
`
`wie
`
`z.B.
`
`Chitinbiosynthesehemmer wie z.B. Benzoylphenylhamstoffe (z.B. Triflumuron, Lufenuron);
`
`Phenyloxazoline (z. B. Etoxazol); Juvenilhoimonanaloga (z. B. Methoprcn, Hydroprcn,
`
`Pyriproxifen) sowie Mischungen dieser Wirkstoffe untereinander genaimt. Ihre Menge kann
`
`im Bereich 0,1 bis 7,5 Gew. % vorzugsweise jedoch 0,25 bis 5,0 Gew. %,
`
`besonders
`
`bevorzugt 0,25 bis 2,5 Gew. % breit variicrt werden.
`
`Die crfindungsgeméiflen Formulierungen kéinnen auch Synergisten enthalten. Als Synergisten
`
`im Sinne diescr Anmeldung werden Verbindungen verstanden, die selbst nicht die
`
`gewiinschte Wirksamkeit aufweisen, als Mischpartner jedoch zu einer Steigcrung dcr Wirk-
`
`samkeit der aktiven Wirkstoffe fiihren. Beispielhaft seien hier genannt Piperonylbutoxid,
`
`MGK264, Verbutin, S,S,S-Tributylphosphorotrithioat.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`12
`
`Die erfindungsgeméifien Mittel sind umweltvertréiglich und weisen cine geringe gegenfiber
`
`bekannten Mitteln reduzierte Toxizitiit auf. Sie sind daher anwenderfreundlich und zeichnen
`
`sich zudem durch ihre einfache Handhabung aus. Die Mittel haben einen giinstigen
`
`Flammpunkt von > 70°C und kéinnen daher in einfachen Anlagen, die keine zuséitzlichen
`
`Explosionsschutzmassnahmen erfordem, hergestellt werden.
`
`Die
`
`erfindungsgemiifien Mittel
`
`cignen sich bei giinstiger Warmbliitertoxizitéit zur
`
`Bekiimpfung von parasitierenden Arthropoden,
`
`insbesondere Insekten und Spinnentiere,
`
`10
`
`ganz besonders Fléhen und Zecken, die bei Tieren,
`
`insbesondere bei Warmbliitem,
`
`besonders bevorzugt bei Séiugetieren vorkommen. Dies kénnen Haus- und Nutztiere sowie
`
`Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytiere sein.
`
`Die hier beschriebenen Mittel werden insbesondere gegen Ektoparasiten an Hobby- und
`
`15
`
`Nutztieren eingesetzt.
`
`Die erfindungsgemiflcn Mittel sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der
`
`Schéidlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten der Schiidlinge wirksam.
`
`20
`
`Zu den Schéidlingen gehéren:
`
`Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solenopotes spp.,
`
`Pediculus spp., Pthirus spp.;
`
`aus der Ordnung der Mallophaga z.B. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp.,
`
`Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp;
`
`aus der Ordnung der Diptera in der Unterordnung Brachycera z.B. Chrysops spp., Tabanus
`
`spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp.,
`
`Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp.,
`
`Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp.,
`
`Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp.,
`
`Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp..
`
`aus der Ordnung der Diptera in der Unterordnung Nematocera z.B. Culex spp., Aedes spp.,
`
`Anopheles spp., Culicoides spp., Phlebotomus spp., Simulium spp..
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`13
`
`aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ctenocephalides
`
`spp., Echidnophaga spp.,
`
`Ceratophyllus spp., Pulex spp..
`
`aus der Ordnung der Metastigmata z.B. Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Boophilus spp.,
`
`Amblyomma spp., Haemaphysalis spp., Dermacentor spp.,
`
`Ixodes spp., Argas
`
`spp.,
`
`Omithodorus spp., Otobius spp.;
`
`aus der Ordnung der Mesostigmata z.B. Derrnanyssus
`
`spp., Ornithonyssus
`
`spp.,
`
`Pneumonyssus spp..
`
`aus der Ordnung der Prostigmata z.B. Cheyletiella spp., Psorergates spp., Myobia spp.,
`
`Demodex spp., Neotrombicula spp.;
`
`aus der Ordnung der Astigmata z.B. Acarus spp., Myocoptcs spp., Psoroptes spp.,
`
`Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp.,
`
`Neoknemidocoptes spp. Cytodites spp., Larninosioptes spp..
`
`Besonders hervorgehoben sei die Wirkung gegen Fléhe (Siphonaptera z.B. Ctcnocephalides
`
`spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp.,
`
`Pulex spp.), Zecken (Hyalomma spp.,
`
`Rhipicephalus spp., Boophilus spp., Amblyomma spp., Haernaphysalis spp., Dermacentor
`
`spp., Ixodes spp., Argas spp., Ornithodorus spp., Otobius spp.) und die oben genannten
`
`Dipteren (Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp.,
`
`Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoiys spp., Fannja spp., Glossina spp., Lucilia
`
`spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia
`
`spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Ocdcmagena
`
`spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Mclophagus spp., Hippobosca spp.).
`
`Zu den Nutz und Zuchtticren gehéren Séiugetierc wie z.B. Rinder, Pferde, Schafc, Schwcine,
`
`Ziegen, Kamele, Wasserbiiffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelztiere wie z.B.
`
`Nerze, Chinchilla, Waschbfir, Végel wie z.B. Hiihner, Géinse, Puten, Enten.
`
`Zu Labor
`
`und Versuchstieren gehfiren Méiuse, Ratten, Meerschweinchen, Kaninchcn,
`
`Goldhamster, Hunde und Katzen.
`
`Zu den Hobbytieren gehéren Hunde und Katzcn.
`
`Insbesondere hervorgehoben sei die Anwendung bci Katze und Hund.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`

`
`W0 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`14
`
`Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
`
`Die crfindungsgeméiflen Fliissigformulierungen sind vorzugsweise fiir die Spot on, Pour on
`
`oder Spray-Applikation geeignet, wobei die Spray—Applikation z. B. mit einem Pumpspray
`
`oder eincm Aerosolspray (Druckspray) erfolgen kann. Fiir spezielle Indikationen ist auch die
`
`Verwendung nach Verdiinnung mit Wasser als Tauchbad denkbar; in diesem Fall sollte die
`
`Formulierung emulgierende Zuséitze enthalten.
`
`Die bevorzugten Applikationsformen sind Pump Spray, Pour on und Spot on. Die Spot on
`
`Applikation ist ganz bcsonders bevorzugt.
`
`Die
`
`erfindungsgeméifien Formulicrungen zeichncn
`
`sich durch ihre hervorragende
`
`Kompatibilitfit mit den herkfimmlichen ,,Sing1e~Dose“ Kunststoffiuben und durch ihre
`
`Lagerstabilitéit in verschiedenen Klimazoncn aus. Sic sind niedrigviskos und problemlos
`
`applizierbar.
`
`Die erfindungsgeméifien, flfissigen Formulierungen kéinnen hergestellt werden, indcm man
`
`Bestandteile in entsprechenden Mengen miteinander vermischt, z.B. durch den Einsatz
`
`konventioneller Rfihrkessel oder anderer geeigneter Geréite. Falls die Inhaltsstoffe es
`
`erfordem,
`
`kann auch unter Schutzatmosphéire oder
`
`rnit
`
`anderen Methoden
`
`des
`
`Sauerstoffausschlusses gearbeitet werden.
`
`10
`
`I5
`
`20
`
`25
`
`Beisgiele:
`
`Beispiel 1:
`
`100 ml Flfissigformulierung bestchend aus:
`
`10,0 g 5-Amino—4-trifluonnethylsulfinyl-1 -(2,6-dichlor-4-trifluormethylphenyl)-3-
`
`30
`
`thiocarbamoylpyrazol
`
`72,7 g Diethylenglykolmonoethylether
`
`25,0 g Propylencarbonat
`
`5,0 g Propylenglykoloctanoatdecanoat
`
`0,1 g
`
`Butylhydroxytoluol
`
`35
`
`0,2 g Butlyhydroxyanisol
`
`Bespiel 2:
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`15
`
`PCT/EP2007/010980
`
`100 ml Flfissigformulierung bestehend aus:
`
`10,5 g Fipronil
`
`57,75 g Diethylenglykolmonoethylether
`
`40,0 g Propylencarbonat
`
`5,0 g Propylenglykoloctanoatdecanoat
`
`0,1 g Butylhydroxytoluol
`
`0,2 g Butylhydroxyanisol
`
`Bespiel 3:
`
`10
`
`100 ml Fliissigformulicrung bestehend aus:
`
`10,5 g Fipronil
`
`72,75 g Diethylenglykolmonoethylether
`
`25,0 g Propylencarbonat
`
`5,0 g Propylenglykoloctanoatdecanoat
`
`15
`
`0,1 g Butylhydroxytoluol
`
`0,2 g Butlyhydroxyanisol
`
`Beispiel 4:
`
`100 ml Fliissigformulierung bestehend aus:
`
`20
`
`10,0 g 5—Amino-4-trifluormethylsulfinyl-1—(2,6-dichlor—4-trifluonnethylphenyl)-3-
`
`thiocarbamoylpyrazol
`
`57,7 g Diethylenglykolmonoethylcther
`
`40,0 g Propylencarbonat
`
`5,0 g Propylenglylcoloctanoatdecanoat
`
`25
`
`0,1 g Butylhydroxytoluol
`
`0,2 g Butlyhydroxyaniso]
`
`Beispiel 5
`
`100 ml Flfissigformulierung bestehend aus:
`
`30
`
`1 1,4 g Fipronil
`
`60,0 g Diethylenglykolmonoethylether
`
`25,0 g Propylencarbonat
`
`5,0 g Propylenglykoloctanoatdecanoat
`
`0,12 g Butylhydroxytoluol
`
`35
`
`0,2 g Butlyhydroxyanisol
`
`0,25 g Silvet L 77 der Fa. Bayer GE Siliconics GmbH
`
`

`
`WO 2008/080541
`
`PCT/EP2007/010980
`
`16
`
`Vergleichsbeispiel
`
`Eine im Handel erhéiltliche Fipronil 10 % Spot on Formulierung mit dem Handelsnamen
`
`FRONTLINE der Fa. Merial Ltd., 3239 Satellite Blvd., Duluth, GA 30096-4640, USA.
`
`10
`
`15
`
`20
`
`25
`
`30
`
`35
`
`Biologische Beisgiele
`
`Die getesteten Formulierungen wurdcn nach Gewicht
`
`exalct dosiert, um bessere
`
`Vergleichbarkeit zu gewéihrleisten. Dazu wurden 20