TRANSPERFECT
`
`City of New York, State of New York, County of New York
`
`1, Caroline Mikumo Lee, hereby affirm that the document “Theory and Practice of
`Phatmacokinetics” is, to the best of my knowledge and belief, a true and accurate
`
`translation from German into English.
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`% C
`
`aroline Mikumo Lee
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`Sworn to before me this
`8‘11 of September, 2014
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`Stamp, Notary Public
`State of New York
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`Page 00001
`LANGUAGE AND TECHNOLOGY SOLUTIONS FOR GLOBAL BUSINESS
`THREE PARK AVENUE, 39TH FLOOR, NEW YORK. NY 10016 I T 212.689.5555 I F 212.689.1059 I WWW.TRANSPERFECT.COM
`OFFICES IN 80 CITIES WORLDWIDE
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`MEDAC Exhibit 2017
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`ANTARES V. MEDAC
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`IPR2014-01091
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`MEDAC Exhibit 2017
`ANTARES v. MEDAC
`IPR2014-01091
`Page 00001
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`[stamp:] VOSSIUS & PARTNERS
`PATENT ATTORNEYS · ATTORNEYS AT LAW
`SIEBERTSTR. 4
`81675 MUNICH
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`[stamp:] NOV. [illegible] 2012
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`[handwritten:] Annex A
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`Biopharmacy
`
`Theory and Practice of
`Pharmacokinetics
`
`Published by
`J. Meier, H. Rettig, and H. Hess
`
`Edited by L. Dettli, J. W. Faigle, H. Hess, G. F. Kahl
`F. Langenbucher, J. Meier, E. Mutschler, E. Nüesch
`H. Rettig
`
`297 Figures, 102 Tables
`
`[illegible] 9/3/93
`
`[stamp:]
` Medical Dept.
`Hoechst Aktiengesellschaft
`FRANKFURT (M) HÖCHST
` 12/7/1981 7 4 5 0
`
`
`[stamp:] Dr. med. Thomas Gramatlé
`
`[logo] Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York 1981
`
`Our reference: M2302 OPP (EP)
`Objection by: Antares Pharma, Inc.
`Patent holder: medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
`07 78 6239.9 / 2046332
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`Page 00002
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`36 3 Absorption options
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`Fig. 3.8 Plasma concentrations of hippuric acid after
`administration of 472 mg of sodium benzoate as an oral
`solution ((cid:122)) and rectal microenema ((cid:123)) to a subject.
`After both oral and rectal administration, benzoic acid is
`mainly converted to hippuric acid, whose concentration
`curve and absorption behavior reflect that of benzoic
`acid16
`
`Time
`
`Plasma concentration
`
`on the rectal mucosa. In this way, a portion reaches the higher-situated areas of the ampulla and thus the
`superior rectal vein, which leads to the portal vein. The absorbed substances likely also travel from the inferior
`to the superior rectal vein via anastomoses (Fig. 3.42).
`With enemas, spreading into the sigmoid colon (Fig. 3.41, see p. 67) and even further has been detected. It is not
`surprising that after administration of microenemas, the first-pass effect must also be taken into account
`(Tab. 3.1). A plasma curve after administration of a microenema is presented in Fig. 3.8.
`
`3.1.2 Parenteral absorption
`
`Injection
`
`Among the parenteral formulations, injections take first place because of their reliability and predictable effect
`despite the time-consuming sterility requirements. Of the various types of injections – intravenous,
`intramuscular, intracutaneous and subcutaneous, intraarterial and as an implantation – intravenous and
`intramuscular injections are preferred. At one clinic, the following injections were administered to a group of
`inpatients17:
`= 75.94%
`1083 intramuscular injections (i.m.)
`= 20.84%
` 297 intravenous injections (i.v.)
`= 3.22%
` 46 subcutaneous injections (s.c.)
`The predominance of the i.m. injection was based on antibiotic prescriptions and systematic premedication
`during modern anesthesia and on the fact that these injections can be administered by the nursing staff.
`Advantages and disadvantages of the various types of injections are summarized in Tab. 3.2. Compared with the
`muscles, the subcutaneous tissue is less well-perfused. Therefore, a greater concentration of active ingredient
`remains at the injection site with s.c. injection than with i.m. injection. The risk of local irritation or injury is
`therefore relatively greater with s.c. injection.
`Intraarterial (i.a.) injection is used when the active ingredient needs to be brought to certain regions of vessels,
`e.g., during vascular imaging by radiographic contrast media for angiograms or for treatment with vasodilators
`for arterial perfusion disorders. Cytostatics are also sometimes brought to the artery supplying the tumor by i.a.
`infusion. In contrast to i.v. injection, during which the active ingredient is diluted very rapidly by blood flowing
`in laterally from other veins, during i.a. injection, the active ingredient reaches a higher concentration, which
`might damage the endothelium, in the
`
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`
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`anI'Iirkhnisch
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`BlopharmaZKt
`Theorie 11nd Praxis der
`Pharmakokinetik
`Herausgcgcben von
`1.Meier. H. Rettig und H. Hess
`,Inc.
`.
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`“5: 1.:
`= Eli:
`ggg Bearbeitet mm L. Dettli. J. W. Eaigle, H Hess G.F.Ka11_l
`.ggggg F. Langenbuchcr. J.Mcicr E Mutschlcr, E. NLiesch
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`1;? 297Abbildungen 10.2 Tabcllen
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`Page 00004
`
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`

`
`
`36
`
`3 Absorptionsmégrichkeiten
`
`Abb.3‘3 Plasmakonzentrationen von
`Hippursiure nach Verabreéchung von 472 mg
`Nalriumbenzoat sis para-rule Lésung {0] .Jnd
`rektales Miitmklistier (c) an einem Prabanden.
`Benzoesaure wird sowohl nach peroraler als
`nach L'ekialer Gab? weitgehend in Hippurs'aure
`umgswandelt, damn Knnzentmlfonsverlfiuf
`somh die Absum'riunsvcmaltnissa der Banana-
`s'aure widarspiegclt‘“
`
`59
`1.191%?
`'
`
`10
`
`5
`
`2
`
`1
`
`0
`
`30
`
`80
`
`90
`
`150
`13]
`Zeit —-
`
`Jump—:—
`180 min
`21.0
`
`T
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`15
`“E
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`
`3 E
`
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`
`auf der Reklalschlcimhaut. Auf dies: W'cise. gelangl ein Tei] in hbhcr gulcgene Gehiete der
`Ampullc and damit in die obere Rektalvenef dia- zur Pfortztdcr fiihrt. Wahrschcinlich kénncn
`die absorhiertcn Substanzen auch fiber Anastomosen van den unlercn in die Obm'cn Rektai-
`vcncn gelangcn [Abh 3.42).
`Bei Kiisfieren iSt cine Ausbreitung his ins Sigmuid [Ablx 3.41, 5.8.6?) und noel: waiter
`nachgcwicscn. Es ist nicht verwunderlich, dafi auch nach der Verabreichung van Mikmkli-
`slicren der First-Pass—Eficki in Kuuf genmnmcn warden muB {Tab 3.1). Einc Plabmukurvc
`nach Vcretbrciclmng cincs Mikmklistiers ist in Abb. 3.8 dargesttllt.
`
`3.1.2
`
`Parenterale Absorption
`
`Injektion
`
`Unter den parenteraitn Applikationsartcn nchmcn die Injcktinnen infolge ihrer Zuvel'léi ssig-
`kcil bzw, vorausschharcn Wirkung, not: dcr aufwendigen Srefilili’itsanfnrdfi'ungm, den er-
`stcn Plate: cin . [Inter den verschiedenen lujeklionsa rum — inlmvenfis. intramuskulér, intralcu—
`Ian und sub}; man, in lraaricricll Lind :115 Implantation - wcrdcn die immvenése und intramus-
`kula'm: Injelition bevorzugt. In cine: KliniL: WUI‘dCH folgcndc Injcktionen an stationircm
`Krankcngm vorgcnommcn ‘7 :
`I-F
`75.9405.
`.1083 mlriimuskuliirc Injcktioncn (Lm)
`ll
`20.843;
`297 intravenfise Llljekliouun (L9,)
`= 3,323;
`40 subkutzmc Injektioncn (5.0}
`Die Vormaclustellung dcr Lm. miektion beruht auf den Amibiotika—Vemrdmmgcn 11nd der
`bychmalisuhen Prfimedikution hei tier madame-r! Narkose sowic damuf, dais diese Injceklio-
`nen von‘l Pflegepermnal durchgefiihri warden diifl‘cn.
`\"or- and Nachtcflc cler vcrschicdcnen Tnjekiicnsancn sind in Tab. 3.? zusanummgeslem.
`[m Vcrgleich 2L: den Muskeln is: dns Unterhautgewcbe wwigcr stark durchblutct. Dcshalb
`bieibt bei dcr 5.6. Imuklion in hijhcrcm MaB £115 bei der i.m. lnjcktion cine hohe Wirksmff-
`3 Konzcntration an: l'njcktionsort bestehen. Die Gefahr lokalcr Reining bzw. Schidiigwlg ist
`' daher bei def s.c. lnjcktion vcrgicichswcise gréficr.
`Dir intraarterielle {i.a.) Injcktion wird dam: angew;-mdt, warm dc: Wirksloif in bcslimmtc
`Gafiiflgebiele gehracht warden .9011, LE. bci dcr Gfiifldarst‘cllung durch Réntgenkontrast-
`mine] ffirAngiogramme Oder zurTherapie mit VasodiiaLatorcn bci artericllen Dumhbiuwngs‘
`Stfirungen. Auch Zytostatika ward en gelegenllich dutch i.a. Infusion in die den Tumor var“
`sorgende Arterie zugeffihrt. Tm ngznsatz zur i.v. Injsktion. bei dcr dcr Wirksmfi' dumb das
`sciLh'ch aus anderen Venen zusrrfimende Bhn 56hr schncll verd Emil! wird, gelangL bei der i. a.
`Injektion der Wirkstoff in hoher, gegebenenfalls endothelschéidigender Konzentratiun in die
`
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`
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`33993}
`
`JH!MHWWEHIHHEM
`NLI"! 05305455 I.
`
`-;:Theor1e undPraiis'derPharmakokmehk
`
`
`
`__Herausgegebenvon
`
`J.Meler,H RethgundHHess _1* xii:
`
`1019 flarmaZIel
`
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`Page 00006
`
`

`

`Arbeitstechniken
`der Phannazeutischen Industrie
`Band 2
`
`Herausgegeben von
`H. Sucker und P. Fuchs
`
`Biopharmazie
`
`Theorie und Praxis der
`
`Pharmakokinetik
`
`Herausgegeben von
`
`J. Meier, H. Rettig und H. Hess
`
`Bearbeitet mm L. Dettii, J.W. Faigle, H. Hess, G.F. Kahl
`F. Langenbucher, J. Meier, E. Mutschler, E.Niiesch
`H. Rettig
`
`29? Abbildungen, 102 Tabellen
`
`& Georg Thieme Verlag Stuttgart' New York 1981
`
`'
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`
`L..1I!‘n.-.‘--a..u-...
`
`:
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`Th9mabrialanHalenan-InmacunniaflPam”InMllnal'mnn‘"weMadam-ll]ik-nruM‘lm-IlrinnIm-IIhuinl"AH“andmanI'm.mint-Indhi:IIQPnnur'enhlI'Jur
`
`
`
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`
`
`
`flP-Kurzmdaufnnhm it: Dwschen Biblielhek
`
`Biopbarmuie: Theorie u. Praxis d. Pharmakakinelik I
`hrsg. van 1'. Meier... Bearb. v. LDettfi... —
`Stuttgart ; New‘l’ork : Thicrne. 1981.
`{Arbeil‘stechniken dc: phamazeutischen Industrie ; Bd.2)
`NE: Meier, Jfirg [Hrsg.1; Detail, Luzius [Milvcrfi]: GT
`
`Anschriften
`
`my2:.Ma
`
`Ptol. Dr. L. Denl'r'. Chefarzl dcr Medizinirhm Universitfitsklinik B. Kantonsspital Basel,
`CPI-1031 Basel
`Dr. J’. W. Fm'gie. Pharmakologische Charlie. CIBAGEIGY AG, CPI-4002 Basel
`Dr. RFur-lds. Unkel-Tom—Slr. 62, 1000 Berlin 3?
`Dr. H. Hess. Pharmazeulische Emwicklung. CIBA-GEIGYAG, (TH-4002 Basel
`Pml‘. Dr. GI. MM. Pharmakclogisches Infiitut dc: Univusfltfit Mainz. Obcr: Zahlbacherslralk 67.
`6500 Main:
`Dr. E Langmbunfien Pharmazeulische EnIWicklung, CIBA-GEIGY AG, CPI-4002 Base]
`Dr. J‘. Meier, Biopharmmulische Auditing. SANDOZ AG. CPI—4002 Basel
`ProfDr. EMMNHH. Pharmakulngischfi lnslilut filr Naturuisscnschal'llcr, Fachbereich Biochemi:
`und Pharmazi: dcr Universilil. Robea-Maycr-SlraBe 11:9. 6000 Frankfurt
`Dr. ENfi'esth. Klinische Forschung, SANDOZAG, (I'll-4002 Basel
`Dr. H. Rcmg. Pharmazeuiiscll'le Entwicklung. CIBA-GEIGY AG. (ZR-4002 Basel
`Profibr. H. Sucker. Phannazeutische Forschungs- und Enlwicklungsabtcilung. SANDOZ AG.
`(114002 Easel
`
`Wichtiger Hinweis: Mcdizin als Wissenschal'l is! stindig, im Flufl. Forschung und. klinisch: Erl'ahrung
`crweitern unsere Kenntnissc. insbcsondere was Behandlung und mudlkarnmlflse Thai-epic anbelangl.
`Sowe'il in diesem Werk cine Doslcrung odcreinc Applikalion mfihnt wird, darl' dcr Lcscr zwar darauf
`vert muen, dull Amman. Herausgeber und Verlag gréflte Mfihe dataul‘ verwandl habeu, daB dies: Angs-
`bc gmau dem Wisscn ssland bd Fmigsteliung lies Werkes entsprichl. Dcnnocll istjeder Ben ulzer aul'ge-
`fc Idcrl, die Bcipackzetteldcr verwendclen Primal: zu prim-n. urn in eigener Vuanlwonung feslzuslcl—
`len. ob die dart gegcbcne Empfchlung [fir Dnsl'cmngm odor die Beachlung Hon Kontraindikationen
`gcgmfibcr dcr Angabe in diesem Such abweicht. Einc sakhe Pfiirung ist beaunders wichlig bci acllcn
`vcmndeten Pripamtc‘n Oder solchcn. die neu auf den Markt gcbracht warden sind.
`
`Geschfitzte Warcnnamen Mamichm) wuldcn m'cfi: in jndcm drizelncn Fall bcsonders kenntllch
`gemacht. Au: dem Fe'hlcn cincs solemn Hinweises kann also nicht gcschlcssen werdeu. dial} :5 rich um
`eincn [reign Wamnnamen handcll.
`All: Rechle, inshesondcrc Gas Rechlder Vervlcll‘iltigung und Verbreitung sowie der Ubemtzung verb:-
`haltm. Kain Tell lies Wakes darf in irgendeiner Form (dumb Photolcopie. Miktofllm oder tin tandem
`Verl'ihreu] ohnc schriflliche Genchm Lgung dcs Vcrlages reprod uz'len Oder untcr Vtrwendung elektmni-
`sch-er 53mm: veralbcim, wrfiell‘illigl Oder verbreilet “Dim.
`Q 198100013 Thieme Verlag, Herdwcs 63, Poslfach 732. 13-1000 Sluttgarli n Printed in Gcmany by
`Tulle. Salzwcg
`ISBN 3-13-603101-6
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`Thumalaria}nnHui:nan:megMnicm[mmII“,mum-nun-asn...“AmmanI:1“.-.A:“Mm-i..-kn.-mlrrlmad-uandmanI'mhfnl‘aflhndhuHE.(‘nnurinhk1m
`
`
`
`
`
`
`
`Inhaltsverzeichnis
`
`1. Kapitel
`Geschlchle. Zlelselzung und Bedeulung der Pharmakokinetik
`J. Meier, SANDOZ AG. Basel
`
`1.]
`1.2
`1.3
`1.4
`1.5
`1.6
`
`Geschichle der Pharmakokinetik ......................................
`Zielsetzung und Bcdculung der Phamakokinelik ...................
`
`Bioanalytik ........... ‘.............................
`Pharmakokinclische Mcflkomparlimmlc .............
`
`.
`. ,.
`.. .
`Ubungsaufgabcu ...................
`Lfisungcn def Ubungsaufgabm ........................................
`
`1
`1
`5
`3
`9
`9
`
`2. Kapltel
`Physlkaliach-chemlsche Grundlagen der Absorption
`H. Ratify, ClBA-GEIGY AG. Basel
`
`
`2 l
`WirkstuI‘f-Eigenschaflen ..............................................
`
`
`2.1.1
`Lfislichkeit. pK.-Wcrtc und lonisation .......................
`2.1.2 Slabililfil im Absorptionsbercich ...................
`.
`.. .
`.
`
`
`.
`2 I 3 Transportverhalten im Absorptionsiumcn .........
`,
`
`
`Hitl‘sstoff—Eigenschal‘tcn ................................
`.
`2.2
`
`2.2.1 Einl‘luflfaktoren auf den Wirkstol‘f .........................
`.
`
`2.2.2 Einfiuflfaklomn auf die physiologisclle Umgcbung ..................
`
`2.3 Wmhselwirkungen van Wirkmofien im Ahmrplionslumm .........
`
`Besondcre Eigcnschafien fur neucr: Amneifarmen .
`2.4
`
`.
`.
`2.5
`Ubungsaufgaben ............................
`Lésungen der Ubungsaufgaben .............................. . .........
`2.6
`
`ll
`11
`19
`20
`21
`21
`22
`23
`23
`25
`26
`
`3. Kapitel
`Absorptionsméglichkeiten
`H. Hess. CIBA—GEIGY AG. Basel
`
`Absorptionsone .......................................... . ..........
`3.1
`3.1.1 Emerate Absorption .................................................
`
`29
`29
`
`'
`
`I
`
`|
`
`'
`
`.
`
`'
`
`’
`
`I
`
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`
`Page 00009
`
`

`

`
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`Thomakm'alnnFkicmummac”mind{mmIhaMun—«I...atIn...Malia-ml::kmm«I”Mai-innIn“aIhirrlnormandamu-he.amnion-fadhu|I'3.r‘nnurirlhtlaw
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`X
`
`Inhaltsverzelchnis
`
`
`lnhaitsverzeichnis
`XI
`
`36
`...................... . ....................
`3.1.2 Parenterale Absorption
`60
`3.2
`Anatomic und Physiologic dcs Gamrnintutinal—kats .. ..
`
`60
`3.2.] Analmethe Gllederung ....................... . .....
`63
`3.2.2 Physmloglc dcs Magens, Magcncntleerung . .............................
`7'6
`3.2.3 Physiologm des Dfinndarrns ............................... .
`.
`. .....
`.
`.
`. .................. 30
`3.2.4 Physiologic dcs Dick- Lind Mastdamls .
`
`3.2.5 Zeiten l‘iir die Magen-Dampassage .........
`..................... 32
`iijocinflussung dcr Wirkstoff—Absorplion durch die Nahnmg .
`...........
`3.3
`85
`
`bungsaufgaben ...................... . ........................ 91
`3.4
`Lfisungen der Ubungsaufgaben ................. . ......................
`3.5
`92
`
`.
`4' “fir-2m“
`“WEI“!OQ‘SWE T'ansp‘lmorgfinge
`H. Remy. ClBAvGEIGY AG. Basel
`93
`4.1
`Membrancn: Struklur und Transfcrpmzessc . ....................... .. ..
`93
`..........
`4.1.1 Aufbau biologischcr Membrancn ................. .
`
`95
`4 1 2 Mcmhrantransl‘cr
`32102
`412' KreislaursymmeI:IZZCIITW"'"IZIIIIII III 112122121:
`. 103
`.. .. _________ ' ______________ .
`4'11 Blul
`
`
`. .................... .
`.........
`.
`4.2.2 Lymphc ....... .
`109
`
`
`.. .................
`.. ..
`4.2.3 Enlcmhep‘alischer Knislauf .
`|09
`
`
`4.2.4 Wasgrklmslanf .................................. 110
`AqmlzbnerungsprOzcssc ........................
`.
`.
`.
`.. . 112
`4.3
`...... 113
`4.3.1 Blut: Zusammwsctzung und Eigcnschaflen .
`
`......................
`....117
`..
`T.
`...........
`
`:3:
`:Lfi‘c‘feb“ be
`m
`........ . ............................
`..
`gewe
`
`.............. m
`..
`4.3.4 Gehim und Rfickenrnark .....
`-
`-
`
`Spclchcl ......... . ........................................... 119
`4.3.5
`
`Schlufifolgerungm ffir die Armamutel-Theraple ................ . ........ 119
`4.4
`4.5
`Ubungsaufgabm .............................. . .. ..
`121
`4.6
`Lésungw dcr Ubungsaul'gaben .
`.. ........ . .................... ..
`123
`
`5. Kapitei
`Physiologle der Bioiransformatlons- und Ausscheidungsorgane
`H. nemg, CIBA—G EIGY AG. Base!
`5.1
`Lebe: .............................. . ............................... 126
`5.1 1 Aul‘bau und Funklion . ..........
`.
`126
`
`IIcpatische Clearance ............
`5.1.2
`127
`
`
`.
`.
`5.1.3
`First-Pass—Effekl
`..
`128
`
`5.1 4 Bceiutréchligte Laberfunktiun .....
`130
`
`Nicre ...... . .......... . ........
`5.2
`131
`5.2.1 Aui‘hau um: Funktinn .........
`131
`
`5.2.2 Renate Clearance. ............ .
`.. 137
`
`. 140
`5.2.3 Eeeintrichtigtc Nicnnfunktian
`5.3 Weitere Clarence—Prensa! .....
`140
`Einflufifakloren an! die Pharmako Inc I
`5.4
`141.
`Pharmakogenetik .............. .. ...........
`.. 141
`5.4.1
`
`5.4.2 Enzymjnduklion und -inhibilinn .
`.. . 142
`
`.
`.
`.. . 143
`Ubungsaufgaben ..............
`5.5
`Lfisungen der Ubungsaufgabcn ......... . ........................... . .. 144
`5.6
`
`6.Kapi191
`Biutranstormation
`J. W.Faig!e, CIBA—GEIGY AG, Basel
`.
`6.1
`Abgrmzung des Gehicls. Begnl'fsbestimmung ........ . .................. 147
`Sinn Imd Prinzip der Biolmnsl‘ormation ................................ 148
`6.2
`6.3
`Enzymalische Aspekle der Biotrsnsfon'nalion ................ .. ......... 150
`6.4
`Chemische Aspckte der Biolransl'onnation .
`.......................... 152
`
`. ..................................... 152
`6.4.1 Rcaktionen dcr Phase I
`6.4.2 Reaktionen der Phase II (Konjugalioncn) ....... . ................ 154
`
`Ausgewfihlte Beispiele {in- die Biotransformalion .........
`6.5
`
`
`6.5.1 Carbamachin ......................................
`6.5.2 Diacham und Oxazepam ................. . .. .................
`
`6.5.3 Pindolol ................................................ ..
`6.5.4
`lndometacin ...
`..........
`2:: Sulfamcthoatazol""""""""""""
`-
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`”’m‘m“.
`--------------- : --------.-----
`Pharmakokmellschc-Aspckl: dcr Blotransformatlon ..
`6.6
`,6-7
`”Funsmfsabe“ --------------------------------
`6.8
`Losungcn dcr Ubungsaufgaben ........................ . ............... 163
`
`
`
`2. Kapitel
`Mathematische und klnetische Grundlagen
`E N'
`h SANDDZ AG B
`‘ mess I
`-
`asel
`_
`7.1
`Mathematlschc Grundlagen ........................................... 167
`V'biundF kl'
`168
`
`-------------- --
`“-1
`Ema 9.
`‘m 1°“ -
`7.1.2 Dlflermlaalrechnmg .. ..
`
`1' 1 3
`I
`h
`7.1.4 D1l'l‘creul1alglelchungen .......................
`‘
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`Inltegra ‘9': “"313 """"
`
`(1 Diff
`.
`l
`|
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`5 M h 6
`L6
`
`Rechmhilfen ............................. .
`.
`7.2
`erennagelc ungen .
`Sung er
`74‘
`fl 0 Bin zur
`
`7.2.1 Flichcnbemhnung mit der Trapczregcl .. . .. .
`
`7.2.2 Abschéltochnik ....................... . .. .
`
`7-2-3
`”Flaw-Transfomation .
`3:4 Efififlfiagaggg -----------------
`
`..
`7.4
`Ein—Kompartiment—ModéliI
`. ....
`
`Zwei-Kompaniment-Mn-dell .................. . ..........
`7.5
`.
`.
`.
`7.6
`Ubungsaufgaben ....................... .. . .......... .
`Iii-sunsen der Ubungsaul‘gabcn ..................... . .................. 212
`7.7
`
`3-Kapite1
`Elimination
`J. Meier, smnoz AG. Basel
`
`8.1
`Eliminatiunspmzesse. .. . ........ . ........... . ......... . ...........
`
`3.1.1 Exkretion ................
`
`3.1.2 Metaboiismus .............
`..
`8.1.3 Elirninationskonstamen ..
`8.1.4 Biologische Halbwertszeitcn ................
`
`215
`.. 216
`. 219
`.
`.
`. 224
`......... . ......... .. . 228
`
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`
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`
`

`

`'——'—_-—_
`
`
`
`XII lnhaltsverzeichnis
`
`Inhaltsvarzeichnis
`
`XIII
`
`,
`
`. ..... . ....................... 231
`Clearance-Knnchl .......... . .....
`8.2
`.
`.
`.. .
`8.2.1 Veneilungsvolwnen .....
`.
`8.2.2 Clearance ............................. .
`8.2.3
`llimodmamische Faktoren Imd Intrinsic-Clearance.
`8.3
`Ubungsaul'gabcn ...............................
`8.4
`
`Lésungen der Ubungsanfgaben ........................................
`
`.
`
`.
`
`.
`
`9. Kapitel
`Bioveriiigbarkelt und Absorption
`J. Meier. SANDOZ AG. Basel
`9.1
`Bioved’flgbarkeit .................. . .................. . ..... . ........ 248
`
`9.1.1 DefinilionendcrBioverffigbarkeil
`...248
`9.1 2 Bcslimmungsmelhoden der Bioverl'figbarkeit ....................
`.
`. 251
`9.1 3
`Invasionsgeachwindigkeit .....................................
`_
`_ 254
`9.2
`Absorption .......................
`.
`. 256
`9. 3
`First—Pass—Effekt .....
`.. . 258
`9.4
`Gesteuerte WirkstofT—Freisetzung ..............................
`.
`. 263
`9.4.1
`Planung won Former: mit gesleuerler Wirkstoif-Freisetzung ............... 263
`9.4.2 Beurlcihmg Iron Retardfannen ........................................ 266
`. .. 263
`9.5
`In Iu'Ira. in .u'm und in viva Testsysteme .
`
`.
`9.6
`Ubungsaufgaben .....................
`. 271
`Liisungen def Ubungsaufgabm ........................................ 2'12
`9.7
`
`
`
`
`
`.
`
`..
`
`.
`
`.
`
`.
`
`‘10. Kapitel
`in vitro Priitung und Korrelatlon ml! in viva Daten
`F. Langenbucher. CISA—GEIGY AG. Basel
`. .. . .. .
`10.1 Méglichkeiten und Grenzen (let in vim; Pri'lfung
`10.1.1 Peroral anzuwendende Armeifonnen ....... . ..........
`10.1.2 Ubrige Armeifomen ............................
`
`10.2 Aligemeine experimental}: Pril‘bodingungen .
`........
`
`
`10.2.1 Temperatur .....
`10.2.2 Lfisungsmiltel .................
`
`10.2.3 pH-Wert dcs Mediums .. ..
`........
`10.2.4 Oberflfichcnspannung. Netzmiltel, Enzyme
`........
`10.2.5 Bewegung in der Flflssigkeit ......................
`
`10.3
`Theoretische Grundiageu ..
`10.3.1 Intrinsic Diswlulion .......................
`
`10.3.2 Auflésung ans Haufwerken ...................
`10.3.3 Membrangfiteuene Freiselzung. ........................
`. 285
`10.4
`Losungsgeschwindigkeit aus feslen, peroral anzuwendenden Ameil’onnen .
`10.4.1 RLihrgeFdB—Methoden ................................................ 285
`10.4.2 DumhfluBmMcthoden .
`.
`.
`......................
`.
`. 28?
`10.5 Weitere Melhoden ............................
`.. 289
`
`
`10.5.1 Tests rnit simulierter Absorptlon ........................
`.
`. 290
`10.5.2 Methodan {fir Dennatika und Suppositorien .................
`.
`. 291
`10.6 Quantitative Auswertung, Korrelation mi: I‘Ii viva Dalen .
`.
`. 292
`10.6.1 Kurvenparamelrisierung ................................ .
`- 29?.
`10.6.2 Empirische Knrrelalion ....................
`.
`.. 293
`.
`
`10.6.3 Modellgebundene Koneiatiun ...........
`.. . .. .
`.-...........
`296
`
`10.6.4 Kai-relation mjtlels Konvolutiunsrechnung .. . .. ......................... 300
`
`11. Kapitel
`Varteitung urId Dosierung
`J. Meier, SANDOZ AG. Basel
`
`11.1 Verteilungsmomse ...... . ........................................... 305
`11.1.1 Gewebeverteilung .......
`
`11.1.2 Proteinbindung ......
`
`1L2 Dasierung und Plasmaspiege .
`11.2.1 Steady State ..............
`
`11.2.2 Dosierungsschemata .....
`11.3 Ubungsaufgaben ............
`
`11.4 wsungen der Ubungsaufgaben .
`.
`
`12. Kapital
`Pharmakoklnetische Parameter In der fiatflchen Pralis
`L. Dart”. Kantunsspital Basel
`.
`12.1 Allgemcincs .......................... .
`. ........................... 329
`12.2 Die dominate biologische Halbwerlszcil I”:
`.
` ........... 330
`
`12.3
`Die minimale Eliminationsfraktion Qa ........ ..
`........... 332
`
`
`Praktische Anwendungerl ............................... 333
`12.4
`12.4.1 Wirkstol'f-Dosierung bei Nierminsuffazienz ............................. 333
`12.4.2 Eliminationskinclisch: Variabilitét bei tubular rfickabmrbierten Wirkstof'l'en . 336
`12.4.3 Penelration in das Zentralnervensystem .......... .. . .. ................. 336
`12.4.4 Gastrointestinal: Verffigbarkeit ..................... 336
`12.4.5 Kinetische Wirksloff-Wechselwirkungen ......................
`.
`.
`. 336
`
`12.4.6 Eliminationskinetische Anomalien bci Kmnkhcilszusténden .....
`.
`.
`. 33}l
`12.4.1I Dic Himodialysierbarkeit von Wirkslafl'cn ............................. 331I
`
`13. K3 pitel
`Pharmakokinetjsehe Weehselwirkungan
`G.F.Kah.', Pharmakologisches Institut der Universitét Mainz. und
`E. Mutschier. Pharmakologisches lnstitut fI‘Jr Naturwissenschafller der
`Universilét Frankfurt
`
`13.1 Ahgrenzung des Ecgrifl’s dcr phannakokinetischen Wechselwirkungen ...... 343
`13.2 Wechselwirkungen bei der Absorption inI Gastrointestinal—Trait! ........... 344
`13.3 Wachseiwirkungen bei der Bindnng an Plasma- und Gewebeproteine ....... 346
`13.4- Wechsciwirkungcn bei der Binlransformation ........................... 347
`13.5 Wochselwirkungcn bei der renaIen Elimination .......................... 352
`13.6 Gesamtbcuneilung der phamakokinetischen Wechselwirkunsen als lherapeuli-
`sches Problem ................................
`...... .. _
`. .. ..... . 354
`
`14. Kapitel
`Planung and Auswertung der Btovertiigbarkeilsversuche
`E. Nfiesch, SANDOZ AG, Basel
`
`Statistische Grundlagen .............................................. 355
`14.1
`14.1.1 Zufiilige Ereignisse. relative liéufigkeit Imd Wahrscheinlichkeit ....... .
`. .. . 355
`
`Page 00011
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`Thumalaria]anhismumm-m”min:l._...L.__.I_.1...
`
`Page 00011
`
`

`

`KW lnhaltsverzeichnis
`
`.
`
`14.1.2 W311rschcinlichkcitsvertellungen ....................................... 356
`14.1.3 Einige wichtige Wahrscheinlichkeitsvefleilungm
`.. 360
`14.1.4 Statistische Teslrnethoden ......................
`364
`14.2 Grundlagen der Planning und Auswerlung ........
`. 3'11
`14.2.1 Grundsétze der Versuchsplanung ................
`. 321
`14.2.2 Auswerlung gepIanler Versuch: (Varianzanalyse) .
`.
`. 322
`14.2.3 WahJ des Slichprobmumfangs ..................
`. 326
`.
`14.3 Versuchspifine ................................
`.. . 328
`14.3.1 Vollslindig randomis‘ierter Vemuchsplan .........
`328
`14.3.2 Der randomisierle Blockversuch ..............................
`.. . 3'19
`14.3.3 Vet-such: 1m Lateim'schen Quadrat .........................
`.. . 330
`14.4
`Plammg der Bioverffigbarkeitsversuche ...................
`. .. . 382
`14.4.1 Parameter der Bioverl'figbarkeit ....................................... 332
`14.4.2 Wahl dc; Versuchsplans. dc: nachzuweiseuden Difierenz. des nt— und ,H—Fehlers 383
`14.4.3 Gcbrauch der Vcnrauensintervalle ..................................... 384
`14.5 Auswertung def Bioverffigharkeitsversuch: .......................
`.
`336
`
`14.5.1 Damn zur Demonstration der verschiedmen Auswerlungsmelhoden .
`.
`381'
`14.5.2 Auswenung als Parallelgruppenversuch mil darn I Had. U—Tesl'. ............. 338
`14.5.3 Auswertung als crossover Versuch mit dem t—Paartesl und dem Wilcoxon—Tcst 390
`14.5.4 Auswertung als cross-over Versuch mit der Varianzanalyse ................ 391
`14.5.5 Vafianzanalytische Auswemmg mil wiederhollcn Messungcn .....
`.
`393
`
`14.6 Ubungsaufgaben ...........................................
`394
`[fisungen der Ubungsaufgabvm ........................................ 395
`14.1r
`
`
`
`
`
`
`
` lnhaitsverza‘lchnis XV
`
`Anhang l: Symbole unfl Abkiimmgm ....... . ................................. 433
`Anhnng 2: Phamakokinflische Bey-Eff: uni Definitionen .......
`..... . ........ 435
`Ulcraturverxcichnis ........................... . ............................ 441
`Register
`.....................
`451
`
`
`
`11
`
`
`
`
`
`: Es1i1}is 51 E '
`
`1Ed
`
`r:
`
`Page 00012
`
`15. Kapitel
`Phan‘nakoklnetische Modalle
`E. Nt'iesah. SANDOZ AG. Basel
`15.1 Allgeme'ules fiber Modelie ......................... . .................. 399
`15.1.1 Einfiihnmg und Ubem’cht ....................................... 399
`
`15.1.2 Verschiedcn: Einleilungstnfiglichkeiten der Modeiie ................. 401
`..... . ......................... 402
`15.1.3 ModelIbildung durch Ilcralion
`
`
`. ..
`.
`15.2
`Phannalmkinctischc Modellc. .. .
`.
`........ 403
`15.2.1 Kompanimcnt-Modclle .................................... 403
`................ 404
`15.2.2 Physiologischc OISmodgmal-nische} Modelie ..
`
`15.2.3 Simulation pharmakokinptischer Modelle .......................... 40?
`15.3 Methoden zur Bestimmung phan'nakokinelischer Parameter ..
`........ 409
`15.3.1 Graphjschc Method: ........................................... 409
`15.3.2 Linear: Regression .................................... 411
`15.3.3 Nichtlineare Regression ...................
`..
`.
`.
`
`15.3.4 Parameter-Schitzmethodm ............................. . ...... .. .. 419
`15.4 Die Auswerlung phamakukinctisctler VerSUChc . .. . ........
`15.4.1 Mafia fiir die Giile der Anpassung eincs Modells .. .
`..
`15.4.2 Paramclu‘ und ihrc Vertrauensintervalle . ..
`.. .. .
`.
`15.4.3 Die Gcwichlung dcr Damn
`. .. ...........
`
`15.4.4 Das Wcitcrrechncn mil Paramctcmchfilzungen ............
`15.4.5 Modclluntcrschcidung, Eindeuligkeit und Konsistenz ......
`15.5 Ubungsaufgabe‘n .....................................
`15.6
`Lésungen der Uhungsaul‘gaben .................................. .
`
`. .. . . 429
`
`Page 00012
`
`

`

`
`
`3. Kapitel
`Absorptionsmfiglich keiten
`
`
`H. Hess, ClBA-GEIGY AG, Basel
`
`Den narflrfidxen Absarpn'omrganm (Gastrointestinaf—kar fiir Nafimng, Lunge fir (Pose)
`stem cine Refine won where» Absorpn'msmfigfichkeiren gegem'r‘ber. die einer Apph'karfon var.-
`Wirksfojfi’n mehr ader wznr'ger grafie Hinder-nine In den Wag sreu’x'en. Bei dam in diesem Kapr're.’
`zusammengermgenzn Mailed!!! Sifldabsfdxflicfi kranhhafle bzw. pathologist“ Zusl‘d'nde unbeh
`nicksr'chrigr gebh'eben.
`
`Absorptionsorle
`3.1
`Prinzipicll wird zwischen cnteraler und parenteraicr Absorplion unlerschieden. Der Gastro-
`intestinal-Tram (enteral) sleht I'L'Ir die Mchrzahl der Wirkslofl'e im Vnrdcrgrund. Neben dcr
`peroralm Anwendung dutch Schlucken ciner Amneiform wird vercinzclt auch die orale Oder
`sublinguale bzw. bukkale Anwcndung zur systemiwhm Therapie ausgenfilzt. Von der rektn-
`11:11 Anwendung wird in: Vergleicb zur Vembreichung im Mund in wescntlich grfiflerem
`Umfang Gebrauch gemacht. Die parenlcmlc Absorption erfolgt unter Umgehung des Ga-
`slrointeslinal-Trakts in der Regal durch Uberwindung dcr l-Iaulbanierc (Injcktion, transku-
`tam: Applikalion), fiber die Lung: Oder duruh nasale und vaginale Applikation. Nur die
`Injektion wird demeit in gréflerem Uml'ang zur parenteralm Thcmpie benfilzl, ffir die fibri—
`gm Applikationsorle is: abet ein sleigendes Inlercssc fcslzustcllen. da bei diesen im Gegen—
`salz zur pcroraIcn Verabreichung die Wirkstofie nich: den Vcrda uungssa'il‘terl ausgcsctzt wer—
`dcn und unlcr Umgchung dcr Leber in die allgemeine Zirkulalion gelangen {kein First-Pass-
`Efickl). Wu vorhandcn. warden im folgcnden Beispiele van Blul- hzw. Plasmaspiegeln gege-
`ben, die aus den verachiedcncn chen resullieren. Auch werden Mugabcn fiber das Ausmafl
`'dcr Absorption gemacht. Auficrdcm is! festzuhalten, daB eine reduzierle Bioverfflgbarkeit
`nicht unbedingl von Nachtcil scin mufl, wcnn bcispielsweise daffir ein konstanter EIuISpiegcl
`errcicht wird. Oder wenn phan—nakologiach aktiw: Mclaholile gebilde: werden.
`
`EnteraleAbsorplion
`3.1.1
`Der Gaslminlcstinal-Trakt wird ais nauirlicher Absorptionsweg I'iir die Mehrzahl der Wirk-
`stofl'e bevorzugt. Nchcn dcr perorakn Verabreichung wird die reklaJe Therapie nech verhilt-
`nisméifllg héufig, die sublingualc Verabreichung nu:- in gewissen Fallen angcwandt.
`
`Harm Prol'. GA. Sla|der (Hagen sci ITIr die Dumhsichl d5 Abschnills fiber den Gas: minteslinaI-Tra kt
`hcrzlich gcdankl.
`
`
`
`..l“Him-..I....mmand“andnu...kn.mfiumIn:IIO(“Mu-humIn...
`
`
`
`The"Ink-vialnnFhiewarmmac(whim-1hamllununll‘am‘ihnatu...KI—KA-xnlI:L.
`
`
`
`Page 00013
`
`Page 00013
`
`

`

`
`
`
`
`
`
`
`
`ThomalarialAl!«Henan-Amm.fiflfiihr‘rm...ILA”Ir-tun....ta...nil-m...“r3.........ru-..l.'..:....L.....min-l"Mumudnu...haD‘M’GMMI»;I|Qr'nnminmlam
`
`
`
`
`
`
`
`
`
`3.1 Absorptionsorte
`
`31
`
`Abh.3.2 Bukllale Absorption m MAM:-
`:gmimmlnon “5 MSW” “sung U "'9 i"
`
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`a 5m; smlingual
`0 Eng pemral
`
`Abb.3.3 Mittlere Flasmakonzentratinnen
`van urWErSnderwm Jsosarbid'dininal‘
`
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`
`
`
`
`50
`90
`120 min I50
`Zail ——
`
`30
`
`
`3O
`3 Absorptionsmbglichkelten
`
`Orale Verahreichung
`Die Absfirmion von Wirkstol‘l’cn dumh dic di'lnne. reich durchblutele Mundschleirnhaul
`kann entweder sublingual oder bukkal, (1.1:. zwischen Zahnfieisch und Wangcnschieimhaut.
`erfolgcn. Auch die Zunge isl cin gutcs Absorptionsorgan. Der Wirkungseintrilt kann sehr
`with sein; diescr Weg hat zudem den Voneil, daB die Leber umgangen wird und die Wirk-
`5:0ch der Einwirkung der verdaucnden Enzyme cntzogcn sind. Die Mundschleimhaut w:r-
`hélt sich wic die iibrigen Schlcimhfiute als Lipidmem'bran, isl also var allern ffir Substanzen
`mil cinem geni'lgend hohen Lipid bzw. UIJ'Wasscr~Vertei1ungskochuienlen durchiissig. Das
`bedeulet, daB die Wirkslof‘l’e in nichlionisiertcm Zustand besser absorbierl werden
`
`(Abb.3.1); enlsprechend werden basische Stuffc nus neulmlcn bis alkalischen Lésungen
`
`Abb. 3.1 Din Auswirkung dee Anteils van
`nichtionisielter p-Chlurbanzoeséurs auf die buk-
`kale Absorption aus wéflriger Ldsunfi {1 mg in
`25 ml]'
`
`90
`1r.
`
`60
`
`E
`'fi
`O
`é
`
`30
`
`o
`
`0
`
`20
`
`w
`
`60
`
`Sill
`
`'1. m
`
`nichtion'ssierm Instand —-—
`
`absorbiert (Abb. 3.2). wfihrend fL'Ir Siuren das Urngckchrtc gilt. Fiir die Membra noberfiéche
`wird ein pH-Werl van 6,? postuliert". Die stark var-iicrcndcn Verweilzeiten irn Mund sind
`einer exakten systemischen Thcrs'pie hinderiieh’. Die begrenztc Absorptionsfifiche und die
`verhillnisrnéflig kurzc Verweildauer vcrhindern die Anwcndung hock designer und schwer
`Ifisliche: Wirkslol’fe. femer ist diesc Therapie bei vielen Wirkslufl’cn wegen der Geschrnacks-
`prob