`
`(19) Japan Patent Office (JP) 
` (12) Public Patent (A) 
` (11) Pub. No. 
` Appl. No. 2003‐104870 
`(P2003‐104870A) 
`(43) Pub. Date: April 9, 2003 (2003. 4. 9) 
`(51) Int. Cl.  / Identification / FI / Theme code (Reference) 
` Request for review 
` 
`Unclaimed 
` 
`Number of claims 6 OL (17 total) 
` 
`(21) Application Number   Appl. No. 2001‐302613(P2001‐302613) 
` (22) Application Date 
`September 28, 2001 (2001.9.28) 
`  (71) Applicant 
` 
`000115991  
`ROHTO Pharmaceutical Co., Ltd. 
`8‐1 Tatsumi‐nishi Itchōme, Ikuno‐ku, Osaka‐shi, Japan 
`(72) Inventor  
` 
`Yuka Kiyobayashi 
`8‐1 Tatsumi‐nishi Itchōme, Ikuno‐ku, Osaka‐shi, Japan 
`Within ROHTO Pharmaceutical Co., Ltd. 
`(74) Representative  
`100062144 
`Attorney Shigeru Aoyama (with two others) 
` F term (Reference) 
`4C076 AA12 BB21 BB24 CC10 DD09 
` 
` 
` 
` 
` 
` 
`DD22 DD23 DD24 DD30 DD37 
` 
`DD41 DD43 FF36 FF39 FF63 
` 
` 
` 
` 
`   
`(54) [TITLE OF INVENTION] AQUEOUS COMPOSITION 
` 
`(57) [ABSTRACT] 
` [SUBJECT] To provide a safe aqueous composition that possesses a stable and superior 
`preservative effectiveness.  
` 
`[SOLUTION] An aqueous composition, characterized in that it contains sorbic acid or its 
`salts and zinc salt, such as zinc sulfate or zinc salt of oxycarboxylic acid, by making an 
`aqueous composition coexist that contains sorbic acid or its salts with zinc salt, such as zinc 
`
`1
`
`

`

`sulfate or zinc salt of oxycarboxylic acid, a method to improve the preservative 
`effectiveness of said aqueous composition. 
` [PATENT CLAIMS] 
`[Claim 1] An aqueous composition characterized in that it contains sorbic acid or its 
`salts and zinc salt. 
`[Claim 2] An aqueous composition as described in claim 1, wherein the zinc salts are 
`selected from zinc salt of carboxylic acids and zinc sulfate. 
`[Claim 3] Moreover, an aqueous composition as described in claim 1 or 2, wherein it 
`further contains monoterpenes. 
`[Claim 4] One of the aqueous compositions as described in claims 1~3, wherein it is 
`an aqueous composition for mucous application.  
`[Claim 5] One of the aqueous compositions as described in claims 1~4, wherein it is 
`for ophthalmological use. 
`[Claim 6] A method to enhance antibacterial activity by adding zinc salt to the 
`aqueous composition, which contains sorbic acid or its salt. 
` [DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION] 
`[0001] 
`[Field of the Invention] 
`The present invention relates to an aqueous composition having improved 
`antibacterial activity. 
`[0002] 
`[Prior Art] 
`Preservatives (pasteurization, hydrostatic bacteria agents) are added to aqueous 
`compositions of pharmaceutical products and cosmetics to prevent contamination 
`by microorganisms. The type of preservatives to be used is selected based on 
`suitability, taking into consideration the stimulus level in relation to the type of 
`composition or the level of antibacterial effect. For example, for ophthalmological 
`aqueous compositions such as eye drops, one or two more types of cationic 
`surfactants such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, chlorhexidine 
`gluconate, amphoteric surfactants such as alkyl polyaminoethyl glycine, parabens, 
`chlorobutanol, and sorbic acid, etc. can be combined for use as preservatives. Within 
`these, sorbic acid or its salts, in comparison to other preservatives such as 
`benzalkonium chloride, is used in various fields due to having less potential of 
`damage to corneal epithelial cells, including extensively as ophthalmologic aqueous 
`composition. However, there was a problem of its having low antimicrobial action. 
`Also, the antimicrobial action was low especially at a high pH, and there was a 
`problem of it not being able to achieve a stable preservative effect.   
` [0003] Hitherto, to solve this kind of problem, a buffer with a high preservative 
`effect such as boric acid was simultaneously combined, or a pharmaceutical device 
`such as combining a flavor as well as ethylenediaminetetraacetic acid or its salts (JP‐
`A‐H11‐292793) is used, but the effect was insufficient, and a method to stably 
`improve the preservative effectiveness of sorbic acid or its salts was strongly 
`desired. This kind of method gives various uses to sorbic acid or its salts that 
`
`2
`
`

`

`function as a preservative for aqueous composition, and is also useful not only to the 
`medicinal but also to the cosmetic field, making it possible to provide an aqueous 
`composition whose preservative effectiveness is stably heightened. 
` [0004] 
`[The problem that the invention attempts to solve] The goal of the present invention 
`is to provide an aqueous composition that contains sorbic acid or its salts that 
`presents high preservative effectiveness and high safety. 
` [0005] 
`[Means to solve the problem] The inventors, as a result of diligently investigating in 
`order to accomplish the aforementioned goal, came to the completion of this 
`invention by aptly combining an aqueous composition or its salts with zinc sulfate 
`and zinc salt such as that of carboxylic acids, at which point said composition 
`produces an unexpectedly high preservative effectiveness.      
` [0006] That is to say, this invention is regarding: (1) an aqueous composition 
`characterized in that it contains sorbic acid or its salt and zinc salt, (2) an aqueous 
`composition listed in (1) characterized in that its zinc salt is chosen from zinc salts 
`of carboxylic acids and zinc sulfate, (3) an aqueous composition listed in (1) or (2) 
`characterized in that it contains monoterpenes, (4) one of the aqueous compositions 
`listed in (1)~(3) characterized in that it is a composition for mucous application, (5) 
`one of the aqueous compositions listed in (1)~(4) characterized in that it is an 
`ophthalmological composition, and (6) a method for enhancing antibacterial activity 
`by adding zinc salt to aqueous composition that contains sorbic acid or its salts. 
` [0007] 
`[The form of execution of the invention] Within this detailed statement, unless 
`otherwise noted, % means w/v %. Also the phrase contact lens (CL), unless 
`otherwise noted, includes all types of lenses such as hard, oxygen‐permeable hard, 
`and soft. 
` [0008] Sorbic acid, or salts allowed pharmacologically or physiologically, may be 
`used as sorbic acid or its salts. Salts allowed pharmacologically or physiologically 
`may be used as sorbic acid or its salts can be illustrated as, for example, salts with 
`organic base (e.g. methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholine, 
`piperazine, pyrrolidine, amino acid, polypyridine, picoline, and such salts with 
`organic amine), salts with an inorganic base (e.g. alkaline metals such as ammonium 
`salts, sodium, and potassium, alkaline earth metals such as calcium and magnesium, 
`and salts with metal such as aluminum). Specifically, there are sorbic acid, 
`potassium sorbate, sodium sorbate, and triclocarban sorbate. Preferably salts with 
`an inorganic base or sorbic acid that is especially sorbic acid, potassium sorbate, or 
`sodium sorbate is ideal. Sorbic acid or its salts could be used individually or 
`combined with two or more types.  
`  
`
`3
`
`

`

`[0009] The amount of sorbic acid or its salts used in the present invention differs 
`depending on the composition’s status, apt method of use, the type of compound, 
`etc.; however, it is generally in the range of 0.0001~10%. More in depth, in the case 
`of aqueous compositions for internal use it is within the range of 0.001~10%, 
`preferably 0.01~5%, and more preferably 0.001~1%, in the case of aqueous 
`compositions for external use it is generally in the range of 0.0001~2%, preferably 
`0.001~1%, and more preferably 0.005~0.05, and in the case of aqueous 
`compositions for mucous application it is generally in the range of 0.0001~10%, 
`preferably 0.001~5%, and more preferably 0.01~1%. 
` [0010] As zinc salt, zinc salt of carboxylic acids, such as lactate zinc, zinc glycolate, 
`zinc hydroxyl acid, zinc glycerate, zinc maleate, zinc tartrate, zinc citrate, or zinc 
`sulfate can be used. And ideal salt is zinc lactate, zinc sulfate, and others. Zinc lactate 
`or zinc sulfate also functions as an astringent and the stimulus is low even if given to 
`mucous membrane that is sensitive to ocular membrane stimulus, therefore is ideal 
`for use as aqueous composition for membrane application, such as eye wash or 
`nasal drops, and within these is ideal for use in ophthalmological composition due to 
`its high safety level.  
` [0011] The amount of zinc salt used in the aqueous composition in the present 
`invention differs depending on the composition’s status, apt method of use, the type 
`of compound, etc.; however, it is generally in the range of 0.0001~5%. In more 
`detail, in the case of aqueous composition for internal use, it is in the range of 
`0.0001~5%, preferably 0.0005~1%, more preferably 0.002~0.5%, and in the case 
`of aqueous composition for external use 0.0005~5%, preferably 0.001~2%, more 
`preferably 0.01~0.5%, in the case of aqueous composition for use for mucous 
`membrane (aqueous liquid medicine) 0.0001~5%, preferably 0.001~2%, and more 
`preferably 0.005~0.5%. The zinc salt can be used alone or by combining two or 
`more kinds.   
` [0012] The ratio between the sorbic acid or its salts and zinc salt differs depending 
`on the composition’s status, apt method of use, the type of compound, etc.; however 
`generally to one part of weight of sorbic acid or its salts, one can employ 
`0.0001~1000 parts of weight, preferably 0.0005~500 parts of weight, more 
`preferably 0.001~50 parts of weight, and most preferably 0.001~50 parts of weight 
`of zinc salt.    
` [0013] The present invention is based on the observation that by making sorbic acid 
`or its salts and zinc salt coexist within an aqueous composition, an unpredictably 
`high antibacterial effect is produced for each independently. The composition of the 
`present invention, as long as this antibacterial activity is needed, is appropriate for 
`use in various fields such as medicine, quasi‐pharmaceutical products, cosmetics, 
`and food products.  
`   [0014] The form of the aqueous composite of this invention, so long as it is a 
`composite that includes water, is discretionary and can take on various forms 
`
`4
`
`

`

`depending on the goal. For example, jelly, liquid, and semisolid (ointments, etc.) are 
`all acceptable forms. Specifically, compositions for oral use such as medicine in jelly 
`form, liquid medicine, soft capsules etc. or compositions for mucous membrane 
`application such as liquid medicine and semisolid preparation (ointments). Because 
`the aqueous composition of the present invention requires a high, stable 
`preservative power and superior safety, it is ideal for internal use, dermatological 
`use, mucous membrane application, and contact lenses. In particular, it is ideal for 
`use as an agent for application for ocular mucous membrane, nasal mucosa, oral 
`mucosa, large intestine mucous membrane, etc., and of them is especially ideal for 
`use for ocular mucous membrane application.   
`Also, since sorbic acid has almost no adhesiveness to contact lenses, it is effective as 
`all sorts of liquid medicine for contact lenses, including not only a formulation for 
`direct use on ocular mucous membrane while putting on or using contact lenses, but 
`also as liquid medicine for contact lenses for indirect application. 
` [0015] As specific examples of an aqueous composition of the present invention, 
`beginning with internal medicine and external medicine, we can also list medical 
`products, food products and cosmetics that are aqueous compositions for 
`ophthalmological use or otorhinolaryngological use. As even more specific examples 
`there are eye drops (including eye drops that can be used while wearing contacts), 
`eye wash (medicine) (including eye wash that can be used while wearing contacts), 
`eye ointment (medicine), contact lens wetting solution, medicine for contact lenses 
`(lotion, soaking solution, cleaning/soaking solution, antiseptic solution 
`(multipurpose solution, etc.) etc.), nose drops, solutions used for nasal irrigation, etc. 
`The aqueous composition of the present invention is especially effective for 
`ophthalmological use such as eye drops, eye wash, and medicine for contact lenses. 
` [0016] The aqueous composition of the present invention can include at least one 
`type of monoterpene to enhance antibacterial activity. Monoterpene to be included 
`in the aqueous composition of the present invention could be menthol, camphor, 
`borneol, geraniol, cineole, anethole, limonene, eugenol, etc. These monoterpenes can 
`be d configuration, l configuration, or dl configuration, but taking into consideration 
`sensual aspects such as a cool sensation and scents and safety, l‐menthol, d‐menthol, 
`dl‐menthol, d‐camphor, dl‐camphor, d‐borneol and dl‐borneol are preferable. 
`Geraniol, l‐menthol, d‐camphor and d‐borneol are especially preferable. Also the 
`aforementioned monoterpenes can be used in a form containing refined oil, 
`preferable refined oils being eucalyptus oil, bergamot oil, peppermint oil, cool mint 
`oil, spearmint oil, etc. These monoterpenes can be used by choosing one or two or 
`more kinds.   
` [0017] The density of monoterpenes within the aqueous composition of the present 
`invention differs depending on the composite’s status, apt method of use, the type of 
`composition, etc., but ordinarily the range is 0.00001~0.1 weight %, and preferably 
`0.00001~0.05 weight %.  
` 
`
`5
`
`

`

`[0018] The ratio between sorbic acid or its salt and monoterpenes differs depending 
`on the composition’s status, apt method of use, the type of composition, etc., but 
`ordinarily for every 1 part weight of sorbic acid or its salts there will be 0.0001~100 
`part weight of monoterpenes, preferably 0.0005~50 part weight, or more 
`preferably 0.002~10 part weight, and most preferably 0.02~5 part weight. 
` [0019] The aqueous composition of the present invention not only is a general 
`component, but also can be combined with boric acid and/or sodium borate to 
`strengthen the antibacterial power. It can also be ideally applied to citric acid 
`and/or its salts.  In the case of combining the aqueous composition of this invention 
`with boric acid and/or sodium borate, its volume of use differs depending on the 
`composition’s status, apt method of use, etc., but ordinarily the density of boric acid 
`is 0.1~2%, preferably 0.2~1%, and the density of sodium borate is 0.01~1%, and 
`most preferably 0.02~0.05%. Also, in the case of combining the aqueous 
`composition of this invention with citric acid or its salts, its volume of use differs 
`depending on the composition’s status, apt method use, etc., but ordinarily the 
`density of citric acid is 0.0005~2%, preferably 0.001~0.5%, and the density of 
`citrate is 0.001~5%, and most preferably 0.005~2%. As citric acid salts, sodium 
`citrate is especially ideal. In the case of using these simultaneously, the 
`aforementioned ideal range can be used to combine them. 
` [0020] The aqueous composition of the present invention, so long as it does not 
`hinder the effect of the invention, can be combined and can include various 
`components (including pharmacologically active components, bioactive 
`components) as well as sorbic acid or its salts, and zinc salt. There is no particular 
`restriction for the type of component, for example decongestant component, alpha 
`adrenalin agent, anti‐inflammatory drug component, vitamins, amino acids, sugars, 
`local anesthesia component, steroid component, antihistamine drug component or 
`anti‐allergy drug component, cellulose or its derivatives or its salts, polysaccharides 
`or its derivatives, etc. Ideal components in the present invention are some of the 
`following: 
` [0021] Decongestant components: epinephrine, ephedrine, tetrahydrozoline, 
`naphazoline, phenylephrine, methyl‐ephedrine, and their salts, etc. alpha adrenergic 
`drugs: for example, imidazoline derivatives (naphazoline, tetrahydrozoline, etc.), 
`beta phenylethylamine derivatives (phenylephrine, epinephrine, ephedrine, methyl‐
`ephedrine, etc.), and pharmacologically or physiologically acceptable salts (e.g. 
`naphazoline hydrochloride, naphazoline nitrate,  tetrahydrozoline hydrochloride, 
`tetrahydrozoline nitrate, phenylephrine hydrochloride, epinephrine hydrochloride, 
`ephedrine hydrochloride, methyl‐ephedrine hydrochloride and such inorganic acid 
`salts; epinephrine hydrogen tartrate and such organic acid salts), etc.  
` [0022] Anti‐inflammatory medicine ingredients: indomethacin, diclofenac, 
`diclofenac sodium, pranoprofen, piroxicam, epsilon‐aminocaproic acid, berberine 
`and pharmacologically acceptable salts (e.g. chloride berberine and berberine 
`
`6
`
`

`

`sulfate), lysozyme, lysozyme chloride, methyl salicylate, allantoin, glycyrrhizic acid, 
`dipotassium glycyrrhizinate, or glycyrrhizic acid ammonium salt. 
` [0023] Antihistamine medicine components or anti‐allergic drug components: 
`chlorpheniramine, diphenhydramine, iproheptine, ketotifen, emedastine, 
`clemastine, azelastine, levocabastine, olopatadine, clomoglicic acid, tranilast, 
`amlexanox, mequitazine, ibudilast, suplatast, pemirolast, chlorpheniramine maleate, 
`diphenhydramine hydrochloride, iproheptine hydrochloride, ketotifen fumarate, 
`emedastine fumarate, clemastine fumarate, azelastine hydrochloride, levocabastine 
`hydrochloride, olopatadine hydrochloride, sodium cromoglicate. 
` [0024] Vitamins, for example vitamin A [e.g. retinal, retinol, retinoic acid, carotene, 
`dehydroretinal, lycopene and such salts (e.g. example retinol acetate, palmitic acid 
`retinol etc.) that are pharmacologically acceptable, etc.], vitamin B [thiamine 
`hydrochloride, thiamine nitrate, bisthiamine nitrate, thiamine disulfide, Thiamine 
`dicetyl nitrate salt, dicethiamine hydrochloride, fursultiamine hydrochloride, 
`octotiamine, cycotiamine, bisibutiamine, bisbentiamine, fursultiamine, 
`prosultiamine, benfotiamine, flavin adenine dinucleotide sodium, riboflavin, 
`riboflavin sodium phosphate, riboflavin butyrate, pyridoxine hydrochloride, 
`pyridoxal phosphate, hydro cyanocobalamin hydrochloride, hydroxocobalamin 
`acetate, cyanocobalamin, hydroxocobalamin, nicotinic acid, nicotinamide, 
`panthenol, calcium pantothenate, sodium pantothenate, biotin, etc.] 
`Vitamin C: [ascorbic acid and its derivatives, erythorbic acid and its derivatives, and 
`their pharmacologically accepted salts (e.g. sodium ascorbate, sodium erythorbate, 
`etc.) etc.], Vitamin D [e.g. ergocalciferol, cholecalciferol, hydroxycholecalciferol, 
`dihydrotachysterol and their pharmacologically accepted salts, etc.) etc.], vitamin E 
`[e.g. tocopherol and its derivates, derivatives of ubiquinone and its 
`pharmacologically accepted salts (tocopherol acetate, tocopherol nicotinate, 
`tocopherol succinate, tocopherol calcium succinate, etc.) etc.], other vitamins [e.g. 
`carnitine, ferulic acid, gamma‐oryzanol, orotic acid, rutin, eriocitrin, hesperidin and 
`their pharmacologically accepted salts (e.g. carnitine chloride, etc.) etc.]. 
` [0025] Amino acids: for example, leucine, isoleucine, valine, methionine, threonine, 
`alanine, phenylalanine, tryptophan, lysine, glycine, aspartate, aspartate acid, serine, 
`glutamine, glutamic acid, proline, tyrosine, cysteine, histidine, ornithine, 
`hydroxiproline, hydroxylysine, glycylglycine, aminoethanesulfonic (taurine) or its 
`salts (e.g. potassium aspartate, magnesium aspartate, cysteine hydrochloride, etc.) 
`etc.  
` [0026] Sugars: monosaccharides (e.g. glucose, etc.), disaccharides (e.g. trehalose, 
`lactose, fructose, etc.), oligosaccharides (lactulose, raffinose, pullulan, etc.), cellulose 
`or its derivates (e.g. methylcellulose, ethylcellulose, hydroxiethyl cellulose, 
`hydroxipropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, carboxyethyl cellulose, etc.), 
`polymer carbohydrates (e.g. chondroitin sulfate, hyaluronic acid etc.) and its 
`pharmacologically accepted salts (e.g. sodium chondroitin sulfate, sodium 
`hyaluronic acetate, etc.), sugar alcohols (e.g. mannitol, xylitol, sorbitol, etc.) etc. 
`
`7
`
`

`

` [0027] Local anesthetic drug ingredients: lidocaine, oxyprocaine, dibucaine, 
`procaine, benzocaine, meprylcaine and their salts (sodium lidocaine, sodium 
`oxyprocaine etc.) etc. 
`Steroids: hydrocortisone, prednisolone, and their salts, etc.  
` [0028] Cellulose or its derivatives or their salts: methylcellulose, ethylcellulose, 
`hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, 
`carboxyl methylcellulose, carboxyl ethylcellulose, cellulose, etc. 
` [0029] Polysaccharides or its derivatives: gum arabic, gum karaya, xanthan gum, 
`carob gum, guar gum, guaiac resin, quinn seed, gum dalman, toragacanth, 
`gum benzoin, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, dextrin, dextran, 
`carrageenan, gelatin, collagen, pectin, starch, polygalacturonic acid (alginic acid), 
`chitin and its derivatives, chitosan and its derivates, elastin, heparin, heparinoid, 
`heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate or its salts 
`(alginic acid, sodium hyaluronate, sodium chondroitin sulfate, etc.) etc.  
`Other ingredients: polynyl alcohol (complete or partially hydrolyzed), 
`polyvinylpyrrolidone, etc. 
` [0030] Within the aqueous composition, the combination portions of these 
`ingredients are appropriately chosen based on the type of medicine, the type of 
`active components, etc. and the combination portion of each ingredient for internal 
`use, dermatological use, membrane medicine is already known to said technical field. 
`For example, of the entire medicine one can select of a range of about 0.001%~10%, 
`or more specifically, the combination ratio for the composites within the aqueous 
`composite for use for the ocular‐membrane will be the following: 
` [0031] Decongestant compositions (vasoconstrictor or sympathomimetic drugs): 
`for example, 0.0001~0.5%, preferably 0.0005~0.3%, and more preferably 
`0.001~0.1%. Anti‐inflammatory drug ingredients or astringents: for example, 
`0.0001~10%, preferably 0.0001~5%. Antihistamine drug ingredients or anti‐
`allergy drug ingredients: for example, 0.0001~10%, preferably 0.001~5%. 
`Vitamins: for example, 0.0001~1%, ideally 0.0001~0.5%. Amino acids: for example, 
`0.0001~10%, preferably 0.001~3%. Sugars: for example, 0.0001~5%, preferably 
`0.001~5%, more preferably 0.01~2%. Local anesthetic drug ingredients: for 
`example, 0.001~1%, preferably 0.01~1%. Cellulose or its derivatives or their salts: 
`for example, 0.001~5%, preferably 0.01~1%. Polysaccharides or their derivatives: 
`for example, 0.0001~2%, preferably 0.01~2%, more preferably 0.01~1%. 
`Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol: for example, 0.001~10%, preferably 
`0.001~5%, more preferably 0.01~3%.     
` [0032] Moreover, the aqueous composite of this invention, according to desire, 
`could include antimicrobial component or sterilizing component. Specifically as 
`antimicrobial component or sterilizing component, sulfonamide acid 
`(sulfamethoxazole, Sulfisoxazole, sulfisomidine or its pharmacologically accepted 
`
`8
`
`

`

`salts (sulfisoxazole sodium, sulfisomidine sodium, etc.), acrinol, fourth‐level 
`ammonium compounds (e.g., benzalconium, benzetonium, cetylpyridinium), and 
`pharmacologically accepted salts (benzalkonium chloride, benzethonium chloride, 
`cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide etc.), alchilpolyaminoechylglycin, 
`new quinolone agent (lomefloxacin, levofloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, 
`norfloxacin, ciprofloxacin hydrochloride, etc), bugianides (polyhexamethylene 
`biguanide, chlorhexidine or its salt, etc.), berberine or its salt, polydronium chloride, 
`Glokill (product name, made by Rhodia Corp.), polydiallyldimethyl ammonium 
`chloride, poly [oxyethylene (dimethyl imino) ethylene‐(dimethyl iminio) 
`ethylendichlorid], or parabens (methyl benzoate, amino methyl benzoate) could be 
`used.  
` [0033] The aqueous composition of the present invention can contain these 
`antibacterial drugs or ingredients of antibacterial drugs or germicides at a density of 
`0.001~10%, preferably 0.01~10%. 
` [0034] The aqueous composition of this invention for ophthalmological use, is not 
`limited to a specific form as long as it maintains a superior antibacterial effect, and 
`can be formulated into various dosage forms in conjunction with various carriers 
`(aqueous carrier, hydrophilic carrier, oily carrier, liquid carrier, etc.) depending on 
`the goal, such as liquid medicine, or semisolid medicine (ointment). However, due to 
`its convenience in usage, liquid form is preferred. 
` [0035] Also, the aqueous composition of the present invention, as long as it is in the 
`range where the invention results are not lost, depending on use and form, various 
`ingredients or additives can be chosen properly, one or more kinds may be used and 
`contained simultaneously according to the usual method. Those ingredients or 
`additives could be various additives, for example, carriers that are usually used in 
`producing semisolid medicine or liquid medicine (water, aqueous solvents, aqueous 
`or oily base, etc.), thickening agents, surfactants, preservatives, germicides, 
`antibacterial medicine, pH regulators, tonicity agents, inorganic salts, chelating 
`agents, buffers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, antioxidants, flavors, etc. 
` [0036] Listed below are, but not limited to, representative components used in the 
`aqueous composite of this invention: 
` [0037] Thickening agents: for example, polysaccharides or their derivatives (gum 
`arabic, gum karaya, xanthan gum, carob gum, guar gum, guaiac resin, quinn seed, 
`gum dalman, toragacanth, gum benzoin, locust bean gum, casein, agar, alginic acid, 
`dextrin, dextran, carrageenan, gelatin, collagen, pectin, starch, polygalacturonic acid 
`(alginic acid), chitin and its derivatives, chitosan and its derivates, elastin, heparin, 
`heparinoid, heparin sulfate, heparan sulfate, hyaluronic acid, chondroitin sulfate), 
`ceramide, cellulose derivatives (methylcellulose, ethylcellulose, hydroxiethyl 
`cellulose, hydroxipropyl cellulose, hydroxipropyl methylcellulose, 
`carboximethylcellulose, carboxiethylcellulose, cellulose, etc.), polyvinyl alcohol 
`(complete or partially hydrolyzed), polyvinylpyrrolidone, polyvinylmetaacrilate, 
`
`9
`
`

`

`polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethyleneimine, ribonucleic acid, 
`dioxyribonucleic acid, etc., and their pharmacologically accepted salts.         
` [0038] Sugars: for example, glucose, fructose, galactose, manose, ribose, ribrose, 
`arabinose, chithylose, riquisose, dioxyribose, maltose, toreharose, sucrose, 
`therobiose, lactose, pullulan, lactrose, rafinose, maltitole, etc. and their 
`pharmacologically accepted salts, etc.         
` [0039] Surfactants: for example, non‐iron surfactants such as POE sorbitan fatty 
`acid esters such as polyoxyetilen (POE) – polyoxypropin (POP), block copolymer 
`(e.g. poloxamer 407, poloxamer 235, poloxamer 188, etc.), ethylenediamine of 
`polyoxyethylene‐polyoxypropilen block copolymer addition (e.g. polychithamine), 
`mono lauryl acid POE (20) sorbitan (polysorbate 20), monooleate POE (20) sorbitan 
`(polysorbate 80), etc., POE hydrogenated castor oil such as POE (60) hydrogenated 
`castor oil, POE alkyl ethers such as POE (9) lauryl ether, POE‐POP alkyl ethers such 
`as cethyl ether, POE alkyl phenyl ethers such as POE (10) nonylphenyl ether; 
`amphoteric surfactants such as glycine forms such as alkyl diaminoethyl glycine, 
`acetic acid betaine forms such as lauryl dimethyl amino acetic acid betaine, 
`imidazoline forms; anionic surfactants such as POE alkyl ether phosphate and its 
`salts such as POE (10) sodium lauryl ether phosphate, N‐ethyl amino acid salts such 
`as sodium lauroyl methyl alanine, alkyl ether carboxylate, N‐ethyl taurine salts such 
`as N‐sodium methyl cocoyl taurate, sulfonic vinegar acids such as sodium 
`tetradecene sulfonate, alkyl sulfate such as sodium lauryl sulfate, POE alkyl ether 
`sulfate such as POE (3) sodium lauryl ether sulfate, alpha olefin sulfonates; cationic 
`surfactants such as alkylamine salt, alkyl fourth‐level ammonium salt 
`(benzalkonium chloride, benzethonium chloride, etc.), alkylpyridinium salts 
`(cetylpyridinium chloride, cetylpyridinium bromide, etc.), etc. Furthermore, the 
`numbers in the parentheses describe the number of moles added.   
` [0040] Preservatives, germicides, or antibacterial agent: for example, 
`paraoxybenzoic acid (methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate,  
`butyl parahydroxybenzoate, etc.), acrinol, methylrosaniline chloride, 
`benzalconium chloride, cetylpyridinium bromide, chlorhexidine, 
`polyhexamethylene biguanide, alkylpolyaminoethyl glycine, benzyl alcohol, fenetil 
`alcohol, chlorobuthanol, dehydroacetic acid, chrolxylenol, chlorofen, resoltin, timol, 
`lactoferin, toriclosan, 8‐hydroxychinolin, undethilen acid, caprile acid, propion acid, 
`benzoin acid, propion acid, harocalban, thiabendazol, polymixin B, 5‐chloro‐2‐
`methyl‐4‐isothyazolin‐3‐on, 2‐methyl‐4‐isothyazolin‐3‐on, polylidin, hydrogen 
`peroxide, polydronium chloride, Glokill (product name for example Glokill PQ, made 
`by Rhodia Corp.), polydiaryldimethyl ammonium chloride, poly [oxyethylene 
`(dimetyliminnio) etilen‐ (dimetyliminnio) etlenj chloride, polyethylene polyamine, 
`dymethylamin epichrolhidrine polycondensate (product name, for example Busan 
`1157, made by Buckman Laboratories Corp.), etc.      
` [0041] pH generator: for example, inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid,  
`
`10
`
`

`

`phosphate, polyphosphate, boric acid, etc.), organic acid (lactic acid, acetic acid, 
`citric acid, tartaric acid, maliec acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid, fumaric 
`acid, propionic acid, acetic acid, aspartic acid, epsilon‐aminocaproic acid, glutamic 
`acid, aminoethanesulfonic acid, etc.), gluconolactone, citric ammonium, inorganic 
`salt base (sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium 
`hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, etc.), organic salt base (mono 
`ethanol amine, tri ethanol amine, ditho propanol amine, tritho propanol amine, 
`lysine, etc.), sodium borate, and their pharmacologically accepted salts.  
` [0042] Tonicity agents: for example, glycerin, polyvalence alcohol such as propylene 
`glycol, sugars (glucose, mannitol, sorbitol), etc.  
` [0043] Inorganic salts: for example, sodium chloride, potassium chloride, sodium 
`carbonate, sodium bicarbonate, calcium chloride, magnesium sulfate, sodium 
`phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, 
`sodium thiosulfate, sodium acetate, etc. 
` [0044] Flavors or cooling agents: for example, menthol, kanful, bolneol, gelaniol, 
`eucalyptus oil, bergamot oil, fennel oil, mentha oil, cinnamon oil, rose oil, 
`peppermint oil, etc. 
` [0045] The aqueous composition of the present invention may have to be adjusted 
`to the pH and/or osmotic pressure within the range depending on necessity. The 
`appropriate pH and osmotic pressure depend on applicable parts, dosage form, etc. 
`however generally is pH 3.0~10.0, preferably 4.0~8.5, more preferably 4.0~7.0. The 
`osmotic pressure is about 100~1200 mOsm, preferably 100~600 mOsm, and more 
`preferably 150~450 mOsm, and the osmotic pressure ratio to physiological saline 
`solution is generally about 0.3~4.1, preferably 0.3~2.1, more preferably 0.5~1.4. 
`Especially if the aqueous composition is an ophthalmological composition, to diffuse 
`the stimulus, generally the pH should be 4.0~9.0, preferably 4.0~8.0, more 
`preferably 4.0~7.0; the osmotic pressure should be 100~1200 mOsm, preferably 
`100~600 mOsm, more preferably 150~400 mOsm; the osmotic pressure ratio to 
`physiological saline solution is generally in the range of 0.4~4.0, preferably 0.6~2.5, 
`more preferably 0.8~1.6. Moreover, the pH can be adjusted using buffers, 
`aforementioned pH generators, aforementioned tonicity agents, aforementioned 
`inorganic salts, etc. 
` [0046] Here, buffers could be boric acid buffers, phosphate buffers, carbonate 
`buffers, citric acid buffers, acetic acid buffers, epsilon‐aminocaproic acid, aspartate 
`vinegar salt, etc. These buffers can be combined for use. The ideal buffers are boric 
`acid buffers, phosphoric acid buffers, carbonate buffers, and citric acid buffers. 
`Particularly ideal buffers are boric acid buffers, citric acid buffers, or phosphate 
`buffers. As boric acid buffers, boric acid salts such as alkali metal borate, alkaline‐
`earth metal borates can be used. As citric acid buffers, alkali metal salts of citric acid 
`can be used. As phosphoric acid buffers, phosphate salts such as alkali metal 
`
`11
`
`

`

`phosphate, alkaline‐earth metal phosphates can be used. Also in place of boric acid 
`buffers, citric acid buffers, and or phosphoric acid buffers, a hydrate such as borate, 
`citrate, or phosphate can be used. More specifically, they could be boric ac