CENTER FOR DRUG EVALUATION AND
`RESEARCH
`
`
`
`APPLICATION NUMBER:
`
`203567Orig1s000
`
`OFFICE DIRECTOR MEMO
`
`
`
`
`

`

`MEMORANDUM 
`
`DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES 
`FOOD AND DRUG ADMINISTRATION 
`CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH 
`
`DATE: 
`TO: 
`
` 
` 
`
` 
`FROM:   
`
` 
`June 5, 2014    
`NDA 203567   Jublia (efinaconazole) topical solution, 10% 
`Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. 
`
`Julie Beitz, MD 
`Director, Office of Drug Evaluation III 
`
`Approval Action 
`
` 
` 
`
` 
`SUBJECT: 
` 
`Jublia (efinaconazole) topical solution, 10% is an azole antifungal product indicated for the 
`topical treatment of onychomycosis of the toenails due to Trichophyton rubrum and 
`Trichophyton mentagrophytes.  Jublia is applied to affected toenails once daily for 48 weeks 
`using an integrated flow‐through brush applicator.  Efinaconazole is a new molecular entity. 
`
`This memorandum documents my concurrence with the Division of Dermatology and Dental 
`Product’s recommendation for approval of Jublia (efinaconazole) topical solution, 10%.  
`Discussions regarding product labeling and postmarketing requirements and commitments have 
`concluded and there are no inspectional issues that preclude approval.  
`
`REGULATORY HISTORY  
` 
`NDA 203567 was submitted on July 25, 2012, and granted a standard review.  While the clinical 
`review identified no efficacy or safety issues that would preclude approval, product quality 
`deficiencies were identified involving inadequate: 1) manufacturing process and controls for the 
`filling/capping
` operation, 2) specifications for the drug product regarding leak 
`detection, 3) integrity of the container closure system, and 4) stability data to assure the 
`expiration dating period.  A Complete Response letter was issued on May 13, 2013.1   
`
` A
`
` post‐action meeting was held with the applicant on July 17, 2013 to discuss the applicant’s 
`proposed control strategies to address the identified deficiencies.  A complete response was 
`submitted on December 20, 2013. 
` 
`The application was not discussed before an FDA Advisory Committee as there were no novel or 
`complex scientific or regulatory issues that required outside expertise.  Efinaconazole is an 
`antifungal product in the azole class, a class which includes several approved products. 
`
`PRODUCT QUALITY 
` 
`Jublia (efinaconazole) topical solution, 10% is a clear colorless to pale yellow solution.  Each 
`gram contains 100 mg of efinaconazole.  Jublia contains the following inactive ingredients: 
`purified water, cyclomethicone, diisopropyl adipate, alcohol, C12‐15 alkyl lactate, butylated 
`
`1 For a detailed discussion of the first cycle review, see Dr. Victoria Kusiak’s memorandum dated May 13, 2013. 
`
`Reference ID: 3519748
`
`(b) (4)
`
`

`

`hydroxytoluene, anhydrous citric acid, and disodium edetate.  The alcohol content is 
`approximately
` w/w in the product. 
` 
`The drug product is manufactured by Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. (Japan) by 
`
` 
`
` 
`
`  In the complete response, the applicant proposed a new container 
`closure system.  Each bottle is fitted with an inside 
` plug with a 
` flow‐ 
`through brush applicator and a 
` cap.   
` 
`The to‐be‐marketed container closure system was evaluated for chemical and physical stability, 
`performance during in‐use studies, photostability, presence of extractables and leachables, and 
`comparability to the container closure system that was used in phase 3 trials. 
` 
`Several manufacturing in‐process controls have also been implemented, including periodic 
`checks of fill weight, assessment of brush alignment and cap torque, and 100% visual inspection 
`of packaging integrity.   
` 
`The applicant’s newly proposed container closure system and controls of the filling operation 
`adequately address the Agency’s previously identified deficiencies.  The applicant’s stability 
`studies (24 months long‐term and 6 months accelerated) support a 36 month expiration dating 
`period, when stored under USP controlled room temperature conditions.   
` 
`NONCLINICAL 
` 
`Efinaconazole revealed no evidence of mutagenic or clastogenic potential based on the results 
`of in vitro (Ames assay and Chinese hamster lung cell chromosome aberration assay) and in vivo 
`(mouse peripheral reticulocyte micronucleus assay) genotoxicity testing.   
`
` A
`
` 2‐year carcinogenicity study in mice was conducted with daily topical administration of 3%, 
`10% and 30% efinaconazole solution.  Severe irritation was noted at the treatment site in all 
`dose groups which was attributed to the vehicle.  There was no treatment‐related increase in 
`neoplasms.  
` 
`No effects on fertility were observed in male and female rats that were administered 
`subcutaneous doses up to 25 mg/kg/day efinaconazole (279 times the maximum recommended 
`human dose, MRHD) prior to and during early pregnancy.   
` 
`PREGNANCY 
` 
`Jublia will be classified as Pregnancy Category C and should be used during pregnancy only if the 
`potential benefit justifies the potential risk to the fetus. 
` 
`Systemic embryofetal development studies were conducted in rats and rabbits.  Subcutaneous 
`doses of 2, 10, and 50 mg/kg/day efinaconazole were administered during the period of 
`organogenesis (gestational days 6‐16) to pregnant female rates.  In the presence of maternal 
`toxicity, embryofetal toxicity (increased embryofetal deaths, decreased number of live fetuses, 
`
`
`
`Reference ID: 3519748
`
`2
`
`(b) (4)
`
`(b) (4)
`
`(b) (4)
`
`(b) (4)
`
`(b) (4)
`
`

`

`and placental effects) was noted at 50 mg/kg/day (559 times the MRHD2); congenital 
`malformations were not observed at this dose.  No embryofetal toxicity was noted at 10 
`mg/kg/day (112 times the MRHD).   
` 
`Subcutaneous doses of 1, 5, and 10 mg/kg/day efinaconazole were administered during the 
`period of organogenesis (gestational days 6‐19) to pregnant female rabbits.  In the presence of 
`maternal toxicity, no embryofetal toxicity or congenital malformations were noted at 10 
`mg/kg/day (154 times the MRHD). 
` 
`In rats, subcutaneous doses of 1, 5 and 25 mg/kg/day efinaconazole were administered from the 
`beginning of organogenesis through the end of lactation.  In the presence of maternal toxicity, 
`embryofetal toxicity was noted at 25 mg/kg/day (89 times the MRHD), including increased 
`prenatal pup mortality, reduced live litter sizes and increased postnatal pup mortality.  No 
`effects on postnatal development were noted at this dose.  No embryofetal toxicity was noted 
`at 5 mg/kg/day (17 times the MRHD). 
`
`CLINICAL PHARMACOLOGY 
`
`Efinaconazole is an azole antifungal product that inhibits fungal ergosterol synthesis by 
`inhibiting the enzyme lanosterol 14‐‐demethylase.  Inhibition of this enzyme’s activity results 
`in decreased amounts of ergosterol, a constituent of fungal cell membranes, and a 
`corresponding accumulation of lanosterol.  Efinaconazole has been shown to be active against 
`isolates of Trichophyton rubrum and Trichophyton mentagrophytes both in vitro and in clinical 
`infections. 
`
` maximal use pharmacokinetic trial to assess systemic exposure resulting from use of 
`efinaconazole was conducted in 18 subjects with severe onychomycosis.  Efinaconazole was 
`applied daily for 28 days to all ten toenails and to 0.5 cm of adjacent skin.  Plasma 
`concentrations of efinaconazole were near steady state by day 14.   
`
`Drug interactions.  The potential for efinaconazole to inhibit CYP 450 enzymes 1A2, 2A6, 2C8, 
`2C9, 2C19, 2D6, 2PE1, and 3A4 was evaluated in vitro using human liver microsomes.  
`Efinaconazole did not inhibit the enzymatic activities of any of these CYP enzymes.  The 
`potential for efinaconazole to induce CYP 1A2 and CYP 3A4 was assessed in vitro using human 
`primary hepatocytes; no induction of enzyme activity was observed. 
`
`EFFICACY 
` 
`The efficacy of Jublia (efinaconazole) topical solution, 10% was demonstrated in two 52‐week 
`randomized, double‐blind, vehicle‐controlled trials of similar design.  Subjects aged 18 years and 
`older with onychomycosis involving 20‐50% of the target toenail were randomized 2:1 to either 
`48 weeks of treatment with Jublia or vehicle solution.   The primary efficacy endpoint, Complete 
`Cure, defined as the proportion of subjects with 0% clinical involvement of the target toenail, 
`negative KOH and negative fungal culture, was assessed at week 52.   
` 
`
`2 Multiples of human exposure were calculated based on comparisons between the maximal human AUC of 25.5 ng 
`hr/mL in the maximal use clinical pharmacology trial and the AUCs for the NOAELs identified in the nonclinical studies.  
`
` A
`
`
`
`Reference ID: 3519748
`
`3
`
`

`

`Trial P3‐01 enrolled 656 subjects on Jublia and 214 on vehicle solution.  Trial P3‐02 enrolled 580 
`subjects on Jublia and 201 on vehicle solution.  Baseline demographics were similar in both 
`trials.  Complete Cure was significantly higher in the Jublia‐treated groups compared to the 
`vehicle‐treated groups (17.8% vs. 3.3%, and 15.2% vs. 5.5%, in the two trials, respectively).   
`Complete or Almost Complete Cure, defined in these trials as the proportion of subjects with 
`less than or equal to 5% clinical involvement of the target toenail, negative KOH and negative 
`fungal culture, was assessed at week 52.  Treatment with Jublia was superior to vehicle in both 
`trials (26.4% vs. 7.0%, and 23.4% vs. 7.5%, respectively). 
` 
`Mycologic Cure, defined as the proportion of subjects with negative KOH and negative fungal 
`culture, was assessed at week 52.  Treatment with Jublia was superior to vehicle in both trials 
`(55.2% vs. 16.8%, and 53.4% vs. 16.9%). 
`
`SAFETY 
`
` A
`
` total of 1227 subjects received Jublia in the two phase 3 trials submitted in the NDA.  Of these, 
`1161 were exposed for at least 24 weeks and 780 were exposed for 48 weeks.  In these trials, 
`the most common adverse reactions were ingrown toenail and application site reactions 
`(involving dermatitis, vesicles or pain).  These occurred in 1‐2% of Jublia‐treated and in less than 
`1% of vehicle‐treated subjects, respectively.  Most adverse reactions were mild in severity.  
`
`PEDIATRICS 
` 
`The Pediatric Use section of product labeling will state that the safety and effectiveness of Jublia 
`in pediatric patients have not been established.   
`
`On April 30, 2014, the Pediatric Review Committee (PeRC) recommended a partial waiver 
`request in pediatric patients ages 0 to 1 year 11 months for onychomycosis of the toenails 
`because necessary studies are impossible or highly impractable.  The Division instead has 
`recommended a partial waiver in pediatric patients ages 0 to 11 years 11 months, citing that 
`culture positive onychomycosis due to Trichophyton rubrum and Trichophyton mentagrophytes 
`is not prevalent in the pediatric population younger than 12 years of age.  I concur with the 
`Division’s recommendation. 
` 
`In addition, the PeRC recommended deferring submission of pediatric studies for ages 12 years 
`to less than 17 years for this application because this product is ready for approval in adults and 
`the pediatric studies have not been conducted.   
` 
`The applicant will be required to conduct the following pediatric study post‐approval: 
` 
`
`1) A maximum use pharmacokinetic and safety study in pediatric subjects ages 12 years to 
`less than 17 years with onychomycosis of the toenails. 
`
`
`TRADENAME REVIEW 
` 
`On March 29, 2014, the applicant was notified by the Office of Medication Error Prevention and 
`Risk Management that the proposed tradename “Jublia” was acceptable. 
`
`
`
`Reference ID: 3519748
`
`4
`
`

`

`---------------------------------------------------------------------------------------------------------
`This is a representation of an electronic record that was signed
`electronically and this page is the manifestation of the electronic
`signature.
`---------------------------------------------------------------------------------------------------------
`/s/
`----------------------------------------------------
`
`JULIE G BEITZ
`06/05/2014
`
`Reference ID: 3519748
`
`