CENTER FOR DRUG EVALUATION AND RESEARCH
`
`Approval Package for:
`
`APPLICATION NUMBER:
`
`NDA 22-334/S-016
`
`Trade Name: Afinitor
`
`Generic Name:
`
`everolimus
`
`Sponsor:
`
`Novartis Pharmaceuticals
`
`Approval Date:
`
`July 20, 2012
`
`Indication:
`
`treatment of postmenopausal women with advanced
`hormone receptor-positive, HER-2 negative
`breast cancer in combination with exemestane, after
`failure of treatment with letrozole or anastrozole.
`
`

`

`CENTER FOR DRUG EVALUATION AND
`
`(cid:38)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:40)(cid:53) (cid:41)(cid:50)(cid:53) (cid:39)(cid:53)(cid:56)(cid:42) (cid:40)(cid:57)(cid:36)(cid:47)(cid:56)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49) (cid:36)(cid:49)(cid:39)
`(cid:53)(cid:40)(cid:54)(cid:40)(cid:36)(cid:53)(cid:38)(cid:43)
`
`RESEARCH
`
`APPLICA TION NUMBER:
`
`APPLICATION NUMBER:
`(cid:49)(cid:39)(cid:36) (cid:21)(cid:21)(cid:16)(cid:22)(cid:22)(cid:23)(cid:18)(cid:54)(cid:16)(cid:19)(cid:20)(cid:25)
`NDA 22-334/S-016
`
`(cid:38)(cid:50)(cid:49)(cid:55)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:54)
`(cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:86) (cid:18) (cid:44)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:44)(cid:81)(cid:70)(cid:79)(cid:88)(cid:71)(cid:72)(cid:71) (cid:76)(cid:81) (cid:87)(cid:75)(cid:76)(cid:86) (cid:49)(cid:39)(cid:36) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:17)
`Reviews / Information Included in this NDA Review.
`
`CONTENTS
`
`A roval Letter
`
`(cid:59)
`
`(cid:36)(cid:83)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:89)(cid:68)(cid:79) (cid:47)(cid:72)(cid:87)(cid:87)(cid:72)(cid:85)
`(cid:50)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85) (cid:36)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:47)(cid:72)(cid:87)(cid:87)(cid:72)(cid:85)(cid:86)
`(cid:47)(cid:68)(cid:69)(cid:72)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:74)
`(cid:53)(cid:40)(cid:48)(cid:54)
`(cid:59)
`(cid:54)(cid:88)(cid:80)(cid:80)(cid:68)(cid:85)(cid:92) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)
`Summar Review
`(cid:50)(cid:73)(cid:73)(cid:76)(cid:70)(cid:72)(cid:85)(cid:18)(cid:40)(cid:80)(cid:83)(cid:79)(cid:82)(cid:92)(cid:72)(cid:72) (cid:47)(cid:76)(cid:86)(cid:87)
`(cid:59)
`_—
`Officer/Em . lo ee List
`(cid:50)(cid:73)(cid:73)(cid:76)(cid:70)(cid:72) (cid:39)(cid:76)(cid:85)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:82)(cid:85) (cid:48)(cid:72)(cid:80)(cid:82)
`Office Director Memo
`(cid:38)(cid:85)(cid:82)(cid:86)(cid:86) (cid:39)(cid:76)(cid:86)(cid:70)(cid:76)(cid:83)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:72) (cid:55)(cid:72)(cid:68)(cid:80) (cid:47)(cid:72)(cid:68)(cid:71)(cid:72)(cid:85) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)
`(cid:59)
`_—
`Cross Disci . line Team Leader Review
`(cid:48)(cid:72)(cid:71)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`(cid:59)
`_—
`Medical Review(s)
`(cid:38)(cid:75)(cid:72)(cid:80)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:92) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`(cid:59)
`_—
`Chemistr Review(s)
`(cid:40)(cid:81)(cid:89)(cid:76)(cid:85)(cid:82)(cid:81)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:68)(cid:79) (cid:36)(cid:86)(cid:86)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)
`Environmental Assessment
`(cid:51)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:92) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`(cid:59)
`_—
`Pharmacolo Review(s)
`(cid:54)(cid:87)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`(cid:59)
`_—
`Statistical Review(s)
`(cid:48)(cid:76)(cid:70)(cid:85)(cid:82)(cid:69)(cid:76)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:92) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`Microbiolo Review(s)
`(cid:38)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79) (cid:51)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:82)(cid:79)(cid:82)(cid:74)(cid:92)(cid:18)(cid:37)(cid:76)(cid:82)(cid:83)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:86) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`(cid:59)
`—_—
`Clinical Pharmacolo /Bio . harmaceutics Review(s)
`(cid:50)(cid:87)(cid:75)(cid:72)(cid:85) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:86)
`(cid:59)
`_—
`Other Reviews
`(cid:53)(cid:76)(cid:86)(cid:78) (cid:36)(cid:86)(cid:86)(cid:72)(cid:86)(cid:86)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87) (cid:68)(cid:81)(cid:71) (cid:53)(cid:76)(cid:86)(cid:78) (cid:48)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:74)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`Risk Assessment and Risk Mitiation Review(s)
`(cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:83)(cid:85)(cid:76)(cid:72)(cid:87)(cid:68)(cid:85)(cid:92) (cid:49)(cid:68)(cid:80)(cid:72) (cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:72)(cid:90)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`Pro 0 rietar Name Review(s)
`(cid:36)(cid:71)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:18)(cid:38)(cid:82)(cid:85)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:83)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:72) (cid:39)(cid:82)(cid:70)(cid:88)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)(cid:11)(cid:86)(cid:12)
`(cid:59)
`———
`Administrative/Corres 0 ondence Document(s)
`
`(cid:59)
`
`Other Action Letters
`
`Labelin
`
`REMS
`
` _—
`
`

`

`CENTER FOR DRUG EVALUATION AND
`
`(cid:38)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:40)(cid:53) (cid:41)(cid:50)(cid:53) (cid:39)(cid:53)(cid:56)(cid:42) (cid:40)(cid:57)(cid:36)(cid:47)(cid:56)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49) (cid:36)(cid:49)(cid:39)
`(cid:53)(cid:40)(cid:54)(cid:40)(cid:36)(cid:53)(cid:38)(cid:43)
`
`RESEARCH
`
`APPLICA TION NUMBER:
`
`APPLICATION NUMBER:
`(cid:49)(cid:39)(cid:36) (cid:21)(cid:21)(cid:16)(cid:22)(cid:22)(cid:23)(cid:18)(cid:54)(cid:16)(cid:19)(cid:20)(cid:25)
`NDA 22-334/S-016
`
`(cid:36)(cid:51)(cid:51)(cid:53)(cid:50)(cid:57)(cid:36)(cid:47) (cid:47)(cid:40)(cid:55)(cid:55)(cid:40)(cid:53)
`
`APPROVAL LETTER
`
`

`

`(cid:39)(cid:40)(cid:51)(cid:36)(cid:53)(cid:55)(cid:48)(cid:40)(cid:49)(cid:55) (cid:50)(cid:41) (cid:43)(cid:40)(cid:36)(cid:47)(cid:55)(cid:43) (cid:36)(cid:49)(cid:39) (cid:43)(cid:56)(cid:48)(cid:36)(cid:49) (cid:54)(cid:40)(cid:53)(cid:57)(cid:44)(cid:38)(cid:40)(cid:54)
`
`NDA 022334/S-016
`
`Novartis Pharmaceuticals Corporation
`One Health Plaza
`East Hanover, NJ 07936-1080
`
`(cid:41)(cid:82)(cid:82)(cid:71) (cid:68)(cid:81)(cid:71) (cid:39)(cid:85)(cid:88)(cid:74) (cid:36)(cid:71)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)
`(cid:54)(cid:76)(cid:79)(cid:89)(cid:72)(cid:85) (cid:54)(cid:83)(cid:85)(cid:76)(cid:81)(cid:74) (cid:48)(cid:39) (cid:21)(cid:19)(cid:28)(cid:28)(cid:22)
`
`(cid:54)(cid:56)(cid:51)(cid:51)(cid:47)(cid:40)(cid:48)(cid:40)(cid:49)(cid:55) (cid:36)(cid:51)(cid:51)(cid:53)(cid:50)(cid:57)(cid:36)(cid:47)
`
`Attention:
`
`
`
`Lincy Thomas, Pharm.D.
`Senior Associate Director, Drug Regulatory Affairs
`
`Dear Dr. Thomas:
`
`Please refer to your Supplemental New Drug Application (sNDA) dated November 2, 2011,
`received November 3, 2011, submitted under section 505(b) of the Federal Food, Drug, and
`Cosmetic Act (FDCA) for Afinitor® (everolimus) Tablets, 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, and 10 mg.
`
`We also refer to our approval letter dated July 20, 2012, which contained an error of two
`electronic signatures. The letter should only contain the signature of the Division Director,
`Robert L. Justice.
`
`This replacement approval letter incorporates the correction of the error. The effective approval
`date will remain July 20, 2012, the date of the original approval letter.
`
`We acknowledge receipt of your amendments dated December 2, 21, and 22, 2011; January 19
`and 20, February 2 (2) and 8, March 21, April 17, May 9 and 18, June 15, and July 10, July 12,
`July 17, and July 19, 2012.
`
`This “Prior Approval” supplemental new drug application provides for a new indication for the
`treatment of postmenopausal women with advanced hormone receptor-positive, HER-2 negative
`breast cancer in combination with exemestane, after failure of treatment with letrozole or
`anastrozole.
`
`We have completed our review of this supplemental application, as amended. It is approved,
`effective on the date of this letter, for use as recommended in the enclosed, agreed-upon labeling
`text.
`
`(cid:38)(cid:50)(cid:49)(cid:55)(cid:40)(cid:49)(cid:55) (cid:50)(cid:41) (cid:47)(cid:36)(cid:37)(cid:40)(cid:47)(cid:44)(cid:49)(cid:42)
`
`As soon as possible, but no later than 14 days from the date of this letter, submit the content of
`labeling [21 CFR 314.50(l)] in structured product labeling (SPL) format using the FDA
`
`Reference ID: 3163473
`
`

`

`NDA 22334/S-016
`Page 2
`
`automated drug registration and listing system (eLIST), as described at
`http://www.fda.gov/ForIndustry/DataStandards/StructuredProductLabeling/default.htm. Content
`of labeling must be identical to the enclosed labeling (text for the package insert, text for the
`patient package insert), with the addition of any labeling changes in pending “Changes Being
`Effected” (CBE) supplements, as well as annual reportable changes not included in the enclosed
`labeling.
`
`Information on submitting SPL files using eLIST may be found in the guidance for industry
`titled “SPL Standard for Content of Labeling Technical Qs and As” at
`http://www.fda.gov/downloads/DrugsGuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/U
`CM072392.pdf.
`The SPL will be accessible from publicly available labeling repositories.
`
`Also within 14 days, amend all pending supplemental applications for this NDA, including CBE
`supplements for which FDA has not yet issued an action letter, with the content of labeling
`[21 CFR 314.50(l)(1)(i)] in MS Word format, that includes the changes approved in this
`supplemental application, as well as annual reportable changes and annotate each change. To
`facilitate review of your submission, provide a highlighted or marked-up copy that shows all
`changes, as well as a clean Microsoft Word version. The marked-up copy should provide
`appropriate annotations, including supplement number(s) and annual report date(s).
`
`(cid:53)(cid:40)(cid:52)(cid:56)(cid:44)(cid:53)(cid:40)(cid:39) (cid:51)(cid:40)(cid:39)(cid:44)(cid:36)(cid:55)(cid:53)(cid:44)(cid:38) (cid:36)(cid:54)(cid:54)(cid:40)(cid:54)(cid:54)(cid:48)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:54)
`
`Under the Pediatric Research Equity Act (PREA) (21 U.S.C. 355c), all applications for new
`active ingredients, new indications, new dosage forms, new dosing regimens, or new routes of
`administration are required to contain an assessment of the safety and effectiveness of the
`product for the claimed indication(s) in pediatric patients unless this requirement is waived,
`deferred, or inapplicable.
`
`We are waiving the pediatric study requirement for this application because necessary studies are
`impossible or highly impracticable since this indication does not occur in children.
`
`(cid:51)(cid:50)(cid:54)(cid:55)(cid:48)(cid:36)(cid:53)(cid:46)(cid:40)(cid:55)(cid:44)(cid:49)(cid:42) (cid:38)(cid:50)(cid:48)(cid:48)(cid:44)(cid:55)(cid:48)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:54) (cid:54)(cid:56)(cid:37)(cid:45)(cid:40)(cid:38)(cid:55) (cid:55)(cid:50) (cid:53)(cid:40)(cid:51)(cid:50)(cid:53)(cid:55)(cid:44)(cid:49)(cid:42) (cid:53)(cid:40)(cid:52)(cid:56)(cid:44)(cid:53)(cid:40)(cid:48)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:54)
`(cid:56)(cid:49)(cid:39)(cid:40)(cid:53) (cid:54)(cid:40)(cid:38)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49) (cid:24)(cid:19)(cid:25)(cid:37)
`
`We remind you of your postmarketing commitments:
`
`(cid:20)(cid:27)(cid:28)(cid:28)(cid:16)(cid:20)(cid:29)
`
`Submit a final report, including datasets, for the final overall survival results from
`trial CRAD001Y2301 (BOLERO-2).
`
`The timetable you submitted on July 10, 2012, states that you will conduct this trial according to
`the following schedule:
`
`Final Protocol Submission: December 2011
`Trial Completion:
`June 2014
`Final Report Submission:
`June 2015
`
`Reference ID: 3163473
`
`

`

`NDA 22334/S-016
`Page 3
`
`(cid:20)(cid:27)(cid:28)(cid:28)(cid:16)(cid:21)(cid:29)
`
`Conduct a 3-arm randomized trial investigating the combination of everolimus
`with exemestane versus everolimus alone versus capecitabine in patients with
`estrogen-receptor positive metastatic breast cancer after recurrence or progression
`on letrozole or anastrazole.
`
`The timetable you submitted on July 10, 2012, states that you will conduct this trial according to
`the following schedule:
`
`
`
`
`
`Final Protocol Submission: November 2012
`Trial Completion:
`
`August 2016
`Final Report Submission:
`August 2017
`
`
`
`Submit clinical protocols to your IND 066279 for this product. Submit nonclinical and
`chemistry, manufacturing, and controls protocols and all study final reports to this NDA. In
`addition, under 21 CFR 314.81(b)(2)(vii) and 314.81(b)(2)(viii) you should include a status
`summary of each commitment in your annual report to this NDA. The status summary should
`include expected summary completion and final report submission dates, any changes in plans
`since the last annual report, and, for clinical studies/trials, number of patients entered into each
`study/trial. All submissions, including supplements, relating to these postmarketing
`commitments should be prominently labeled “(cid:51)(cid:82)(cid:86)(cid:87)(cid:80)(cid:68)(cid:85)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:74) (cid:38)(cid:82)(cid:80)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87) (cid:51)(cid:85)(cid:82)(cid:87)(cid:82)(cid:70)(cid:82)(cid:79),”
`“(cid:51)(cid:82)(cid:86)(cid:87)(cid:80)(cid:68)(cid:85)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:74) (cid:38)(cid:82)(cid:80)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87) (cid:41)(cid:76)(cid:81)(cid:68)(cid:79) (cid:53)(cid:72)(cid:83)(cid:82)(cid:85)(cid:87),” or “(cid:51)(cid:82)(cid:86)(cid:87)(cid:80)(cid:68)(cid:85)(cid:78)(cid:72)(cid:87)(cid:76)(cid:81)(cid:74) (cid:38)(cid:82)(cid:80)(cid:80)(cid:76)(cid:87)(cid:80)(cid:72)(cid:81)(cid:87)
`(cid:38)(cid:82)(cid:85)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:83)(cid:82)(cid:81)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:72).”
`
`(cid:51)(cid:53)(cid:50)(cid:48)(cid:50)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:36)(cid:47) (cid:48)(cid:36)(cid:55)(cid:40)(cid:53)(cid:44)(cid:36)(cid:47)(cid:54)
`
`You may request advisory comments on proposed introductory advertising and promotional
`labeling. To do so, submit the following, in triplicate, (1) a cover letter requesting advisory
`comments, (2) the proposed materials in draft or mock-up form with annotated references, and
`(3) the package insert(s) to:
`
`Food and Drug Administration
`Center for Drug Evaluation and Research
`Office of Prescription Drug Promotion (OPDP)
`5901-B Ammendale Road
`Beltsville, MD 20705-1266
`
`You must submit final promotional materials and package insert(s), accompanied by a Form
`FDA 2253, at the time of initial dissemination or publication [21 CFR 314.81(b)(3)(i)]. Form
`FDA 2253 is available at http://www.fda.gov/opacom/morechoices/fdaforms/cder.html;
`instructions are provided on page 2 of the form. For more information about submission of
`promotional materials to the Office of Prescription Drug Promotion (OPDP), see
`http://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm090142.htm.
`
`Reference ID: 3163473
`
`

`

`NDA 22334/S-016
`Page 4
`
`(cid:53)(cid:40)(cid:51)(cid:50)(cid:53)(cid:55)(cid:44)(cid:49)(cid:42) (cid:53)(cid:40)(cid:52)(cid:56)(cid:44)(cid:53)(cid:40)(cid:48)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:54)
`
`We remind you that you must comply with reporting requirements for an approved NDA
`(21 CFR 314.80 and 314.81).
`
`If you have any questions, call Christy Cottrell, Regulatory Project Manager, at (301) 796-4256.
`
`Sincerely,
`
`{See appended electronic signature page}
`
`Robert L. Justice, M.D., M.S.
`Director
`Division of Oncology Products 1
`Office of Hematology & Oncology Products
`Center for Drug Evaluation and Research
`
`ENCLOSURE(S):
`Content of Labeling
`
`Reference ID: 3163473
`
`

`

`---------------------------------------------------------------------------------------------------------
`This is a representation of an electronic record that was signed
`electronically and this page is the manifestation of the electronic
`signature.
`---------------------------------------------------------------------------------------------------------
`/s/
`----------------------------------------------------
`ROBERT L JUSTICE
`07/20/2012
`
`Reference ID: 3163473
`
`

`

`CENTER FOR DRUG EVALUATION AND
`
`(cid:38)(cid:40)(cid:49)(cid:55)(cid:40)(cid:53) (cid:41)(cid:50)(cid:53) (cid:39)(cid:53)(cid:56)(cid:42) (cid:40)(cid:57)(cid:36)(cid:47)(cid:56)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49) (cid:36)(cid:49)(cid:39)
`(cid:53)(cid:40)(cid:54)(cid:40)(cid:36)(cid:53)(cid:38)(cid:43)
`
`RESEARCH
`
`APPLICA TION NUMBER:
`
`APPLICATION NUMBER:
`(cid:49)(cid:39)(cid:36) (cid:21)(cid:21)(cid:16)(cid:22)(cid:22)(cid:23)(cid:18)(cid:54)(cid:16)(cid:19)(cid:20)(cid:25)
`NDA 22-334/S-016
`
`(cid:47)(cid:36)(cid:37)(cid:40)(cid:47)(cid:44)(cid:49)(cid:42)
`
`LABELING
`
`

`

`(cid:43)(cid:44)(cid:42)(cid:43)(cid:47)(cid:44)(cid:42)(cid:43)(cid:55)(cid:54) (cid:50)(cid:41) (cid:51)(cid:53)(cid:40)(cid:54)(cid:38)(cid:53)(cid:44)(cid:37)(cid:44)(cid:49)(cid:42) (cid:44)(cid:49)(cid:41)(cid:50)(cid:53)(cid:48)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)
`(cid:55)(cid:75)(cid:72)(cid:86)(cid:72) (cid:75)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:79)(cid:76)(cid:74)(cid:75)(cid:87)(cid:86) (cid:71)(cid:82) (cid:81)(cid:82)(cid:87) (cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:79)(cid:88)(cid:71)(cid:72) (cid:68)(cid:79)(cid:79) (cid:87)(cid:75)(cid:72) (cid:76)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:81)(cid:72)(cid:72)(cid:71)(cid:72)(cid:71) (cid:87)(cid:82) (cid:88)(cid:86)(cid:72)
`(cid:36)(cid:41)(cid:44)(cid:49)(cid:44)(cid:55)(cid:50)(cid:53) (cid:86)(cid:68)(cid:73)(cid:72)(cid:79)(cid:92) (cid:68)(cid:81)(cid:71) (cid:72)(cid:73)(cid:73)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:89)(cid:72)(cid:79)(cid:92)(cid:17) (cid:54)(cid:72)(cid:72) (cid:73)(cid:88)(cid:79)(cid:79) (cid:83)(cid:85)(cid:72)(cid:86)(cid:70)(cid:85)(cid:76)(cid:69)(cid:76)(cid:81)(cid:74) (cid:76)(cid:81)(cid:73)(cid:82)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:73)(cid:82)(cid:85)
`(cid:36)(cid:41)(cid:44)(cid:49)(cid:44)(cid:55)(cid:50)(cid:53)(cid:17)
`
`(cid:36)(cid:41)(cid:44)(cid:49)(cid:44)(cid:55)(cid:50)(cid:53) (cid:11)(cid:72)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:82)(cid:79)(cid:76)(cid:80)(cid:88)(cid:86)(cid:12) (cid:87)(cid:68)(cid:69)(cid:79)(cid:72)(cid:87)(cid:86) (cid:73)(cid:82)(cid:85) (cid:82)(cid:85)(cid:68)(cid:79) (cid:68)(cid:71)(cid:80)(cid:76)(cid:81)(cid:76)(cid:86)(cid:87)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)
`(cid:44)(cid:81)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:68)(cid:79) (cid:56)(cid:17)(cid:54)(cid:17) (cid:36)(cid:83)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:89)(cid:68)(cid:79)(cid:29) (cid:21)(cid:19)(cid:19)(cid:28)
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:53)(cid:40)(cid:38)(cid:40)(cid:49)(cid:55) (cid:48)(cid:36)(cid:45)(cid:50)(cid:53) (cid:38)(cid:43)(cid:36)(cid:49)(cid:42)(cid:40)(cid:54)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`Indications and Usage, Advanced Hormone Receptor-Positive, HER2-
`Negative Breast Cancer (1.1), Dosage and Administration (2.1, 2.2), Warnings
`and Precautions (5.1, 5.3, 5.5, 5.10)
`07/2012
`Indications and Usage (1.4, 1.5), Dosage and Administration (2.1, 2.2),
`Warnings and Precautions (5.1, 5.3, 5.8)
`04/2012
`Dosage and Administration (2.2, 2.4), Warnings and Precautions
`03/2012
`(5.7, 5.8)
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:44)(cid:49)(cid:39)(cid:44)(cid:38)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:54) (cid:36)(cid:49)(cid:39) (cid:56)(cid:54)(cid:36)(cid:42)(cid:40)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`AFINITOR is a kinase inhibitor indicated for the treatment of:
`(cid:120) postmenopausal women with advanced hormone receptor-positive, HER2-
`negative breast cancer (advanced HR+ BC) in combination with
`exemestane after failure of treatment with letrozole or anastrozole. (1.1)
`(cid:120) adults with progressive neuroendocrine tumors of pancreatic origin (PNET)
`that is unresectable, locally advanced or metastatic. The safety and
`effectiveness of AFINITOR in the treatment of patients with carcinoid
`tumors have not been established. (1.2)
`(cid:120) adults with advanced renal cell carcinoma (RCC) after failure of treatment
`with sunitinib or sorafenib. (1.3)
`(cid:120) adults with renal angiomyolipoma and tuberous sclerosis complex (TSC),
`not requiring immediate surgery. The effectiveness of AFINITOR in
`treatment of renal angiomyolipoma is based on an analysis of durable
`objective responses in patients treated for a median of 8.3 months. Further
`follow-up of patients is required to determine long-term outcomes. (1.4)
`(cid:120) adults and childr(cid:72)(cid:81) (cid:149) (cid:22) (cid:92)(cid:72)(cid:68)(cid:85)(cid:86) (cid:82)(cid:73) (cid:68)(cid:74)(cid:72) (cid:90)(cid:76)(cid:87)(cid:75) subependymal giant cell
`astrocytoma (SEGA) associated with tuberous sclerosis (TSC) who require
`therapeutic intervention but are not candidates for curative surgical
`resection. The effectiveness of AFINITOR is based on an analysis of
`change in SEGA volume. Clinical benefit such as improvement in disease-
`related symptoms or increase in overall survival has not been demonstrated.
`(1.5)
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:39)(cid:50)(cid:54)(cid:36)(cid:42)(cid:40) (cid:36)(cid:49)(cid:39) (cid:36)(cid:39)(cid:48)(cid:44)(cid:49)(cid:44)(cid:54)(cid:55)(cid:53)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`Advanced HR+ BC, advanced PNET, advanced RCC, or renal
`angiomyolipoma with TSC:
`(cid:120) 10 mg once daily with or without food. (2.1)
`(cid:120) For patients with hepatic impairment, reduce the AFINITOR dose. (2.2)
`(cid:120) If moderate inhibitors of CYP3A4 and/or P-glycoprotein (PgP) are
`required, reduce the AFINITOR dose to 2.5 mg once daily; if tolerated,
`consider increasing to 5 mg once daily. (2.2)
`(cid:120) If strong inducers of CYP3A4 are required, increase AFINITOR dose in 5
`mg increments to a maximum of 20 mg once daily. (2.2)
`SEGA:
`(cid:120) Initial dose based on body surface area with subsequent titration to attain
`trough concentrations of 5-10 ng/mL. (2.3)
`(cid:120) If moderate inhibitors of CYP3A4 and/or PgP are required, reduce the
`AFINITOR dose by approximately 50%. Subsequent dosing should be
`based on therapeutic drug monitoring (TDM). (2.4)
`(cid:120) If strong inducers of CYP3A4 are required, double the AFINITOR dose.
`Subsequent dosing should be based on TDM. (2.4)
`Dose reduction or treatment interruption may be needed to manage adverse
`drug reactions. (2.2, 2.4)
`
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:39)(cid:50)(cid:54)(cid:36)(cid:42)(cid:40) (cid:41)(cid:50)(cid:53)(cid:48)(cid:54) (cid:36)(cid:49)(cid:39) (cid:54)(cid:55)(cid:53)(cid:40)(cid:49)(cid:42)(cid:55)(cid:43)(cid:54)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`2.5 mg, 5 mg, 7 5 mg, and 10 mg tablets with no score (3)
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:38)(cid:50)(cid:49)(cid:55)(cid:53)(cid:36)(cid:44)(cid:49)(cid:39)(cid:44)(cid:38)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:54)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`Hypersensitivity to everolimus, to other rapamycin derivatives, or to any of
`the excipients (4)
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:58)(cid:36)(cid:53)(cid:49)(cid:44)(cid:49)(cid:42)(cid:54) (cid:36)(cid:49)(cid:39) (cid:51)(cid:53)(cid:40)(cid:38)(cid:36)(cid:56)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:54)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`(cid:120) Non-infectious pneumonitis: Monitor for clinical symptoms or radiological
`changes; fatal cases have occurred. Manage by dose reduction or
`discontinuation until symptoms resolve, and consider use of
`corticosteroids. (5.1)
`(cid:120) Infections: Increased risk of infections, some fatal. Monitor for signs and
`symptoms, and treat promptly. (5.2)
`(cid:120) Oral ulceration: Mouth ulcers, stomatitis, and oral mucositis are common.
`Management includes mouthwashes (without alcohol or peroxide) and
`topical treatments. (5.3)
`(cid:120) Renal failure: Cases of renal failure (including acute renal failure), some
`with a fatal outcome, have been observed in patients treated with
`AFINITOR. (5.4)
`(cid:120) Laboratory test alterations: Elevations of serum creatinine, blood glucose,
`and lipids may occur. Decreases in hemoglobin, neutrophils, and platelets
`may also occur. Monitor renal function, blood glucose, lipids, and
`hematologic parameters prior to treatment and periodically thereafter. (5.6)
`(cid:120) Vaccinations: Avoid live vaccines and close contact with those who have
`received live vaccines. (5.9)
`(cid:120) Embryo-fetal toxicity: Fetal harm can occur when administered to a
`pregnant woman. Apprise women of potential harm to the fetus. (5.10, 8.1)
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:36)(cid:39)(cid:57)(cid:40)(cid:53)(cid:54)(cid:40) (cid:53)(cid:40)(cid:36)(cid:38)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:54)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`Advanced HR+ BC, Advanced PNET, Advanced RCC: Most common
`adverse reactions (incidence (cid:149)(cid:22)(cid:19)(cid:8)(cid:12) (cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:79)(cid:88)(cid:71)(cid:72) (cid:86)(cid:87)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:86)(cid:15) (cid:76)(cid:81)(cid:73)(cid:72)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86)(cid:15) (cid:85)(cid:68)(cid:86)(cid:75)(cid:15)
`fatigue, diarrhea, edema, abdominal pain, nausea, fever, asthenia, cough,
`headache and decreased appetite. (6.1, 6.2, 6.3)
`Renal angiomyolipoma with TSC: Most common adverse reaction (incidence
`(cid:149) (cid:22)(cid:19)(cid:8)(cid:12) (cid:76)(cid:86) (cid:86)(cid:87)(cid:82)(cid:80)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:87)(cid:76)(cid:86)(cid:17) (cid:11)6.4)
`SEGA: (cid:48)(cid:82)(cid:86)(cid:87) (cid:70)(cid:82)(cid:80)(cid:80)(cid:82)(cid:81) (cid:68)(cid:71)(cid:89)(cid:72)(cid:85)(cid:86)(cid:72) (cid:85)(cid:72)(cid:68)(cid:70)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81)(cid:86) (cid:11)(cid:76)(cid:81)(cid:70)(cid:76)(cid:71)(cid:72)(cid:81)(cid:70)(cid:72) (cid:149) 30%) are stomatitis,
`upper respiratory tract infection, sinusitis, otitis media, and pyrexia. (6.5)
`(cid:55)(cid:82) (cid:85)(cid:72)(cid:83)(cid:82)(cid:85)(cid:87) (cid:54)(cid:56)(cid:54)(cid:51)(cid:40)(cid:38)(cid:55)(cid:40)(cid:39) (cid:36)(cid:39)(cid:57)(cid:40)(cid:53)(cid:54)(cid:40) (cid:53)(cid:40)(cid:36)(cid:38)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:54)(cid:15) (cid:70)(cid:82)(cid:81)(cid:87)(cid:68)(cid:70)(cid:87) (cid:49)(cid:82)(cid:89)(cid:68)(cid:85)(cid:87)(cid:76)(cid:86)
`(cid:51)(cid:75)(cid:68)(cid:85)(cid:80)(cid:68)(cid:70)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:70)(cid:68)(cid:79)(cid:86) (cid:38)(cid:82)(cid:85)(cid:83)(cid:82)(cid:85)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:82)(cid:81) (cid:68)(cid:87) (cid:20)(cid:16)(cid:27)(cid:27)(cid:27)(cid:16)(cid:25)(cid:25)(cid:28)(cid:16)(cid:25)(cid:25)(cid:27)(cid:21) (cid:82)(cid:85) (cid:41)(cid:39)(cid:36) (cid:68)(cid:87)
`(cid:20)(cid:16)(cid:27)(cid:19)(cid:19)(cid:16)(cid:41)(cid:39)(cid:36)(cid:16)(cid:20)(cid:19)(cid:27)(cid:27) (cid:82)(cid:85) (cid:90)(cid:90)(cid:90)(cid:17)(cid:73)(cid:71)(cid:68)(cid:17)(cid:74)(cid:82)(cid:89)(cid:18)(cid:80)(cid:72)(cid:71)(cid:90)(cid:68)(cid:87)(cid:70)(cid:75).
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:39)(cid:53)(cid:56)(cid:42) (cid:44)(cid:49)(cid:55)(cid:40)(cid:53)(cid:36)(cid:38)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:54)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`(cid:120) Strong CYP3A4 inhibitors: Avoid concomitant use. (2.2, 2.4, 5.7, 7.1)
`(cid:120) Moderate CYP3A4 and/or PgP inhibitors: If combination is required, use
`caution and reduce dose of AFINITOR. (2.2, 2.4, 5.7, 7.1)
`(cid:120) Strong CYP3A4 inducers: Avoid concomitant use. If combination cannot
`be avoided, increase dose of AFINITOR. (2,2, 2.4, 5.7, 7.2)
`(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:56)(cid:54)(cid:40) (cid:44)(cid:49) (cid:54)(cid:51)(cid:40)(cid:38)(cid:44)(cid:41)(cid:44)(cid:38) (cid:51)(cid:50)(cid:51)(cid:56)(cid:47)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49)(cid:54)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)(cid:16)
`(cid:120) Nursing mothers: Discontinue drug or nursing, taking into consideration
`the importance of drug to the mother. (8.3)
`(cid:120) Hepatic impairment: For advanced HR+ BC, advanced PNET, advanced
`RCC, and renal angiomyolipoma with TSC patients with hepatic
`impairment, reduce AFINITOR dose. For SEGA patients with Child-Pugh
`class A or Child-Pugh class B hepatic impairment, adjustment to the
`starting dose may not be needed; however, subsequent dosing should be
`based on TDM. AFINITOR should not be used in SEGA patients with
`Child-Pugh class C hepatic impairment. (2.2, 2.4, 5.8, 8.7)
`(cid:54)(cid:72)(cid:72) (cid:20)(cid:26) (cid:73)(cid:82)(cid:85) (cid:51)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:40)(cid:49)(cid:55) (cid:38)(cid:50)(cid:56)(cid:49)(cid:54)(cid:40)(cid:47)(cid:44)(cid:49)(cid:42) (cid:44)(cid:49)(cid:41)(cid:50)(cid:53)(cid:48)(cid:36)(cid:55)(cid:44)(cid:50)(cid:49) (cid:68)(cid:81)(cid:71)
`(cid:41)(cid:39)(cid:36)(cid:16)(cid:68)(cid:83)(cid:83)(cid:85)(cid:82)(cid:89)(cid:72)(cid:71) (cid:83)(cid:68)(cid:87)(cid:76)(cid:72)(cid:81)(cid:87) (cid:79)(cid:68)(cid:69)(cid:72)(cid:79)(cid:76)(cid:81)(cid:74)
`
`(cid:53)(cid:72)(cid:89)(cid:76)(cid:86)(cid:72)(cid:71)(cid:29) (cid:19)(cid:26)(cid:18)(cid:21)(cid:19)(cid:20)(cid:21)
`
`

`

`(cid:41)(cid:56)(cid:47)(cid:47) (cid:51)(cid:53)(cid:40)(cid:54)(cid:38)(cid:5