A (We e
`Rheumatologie
`
`3 Band 25
`
`Muni 20DG
`Seite 75-106
`
`MF-PrOilluktion
`
`Stimulus
`z.B. LPS
`
`7141-fikin
`
`Herausgeber
`kiiehie, Bad Aibilinig
`(Lerantvvortlich)
`1. baler, Berlin
`H. Zeidler, Hannover
`Castherausgeber
`B. Manger, Erlangen
`G.Surrnester, Berlin
`
`This jaumor 15 indexed
`ur Seekorrik'Science
`Cdation Index-Expanded
`and haw*, Medica
`
`t26 to
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`HclutO Er recremi
`bun tpueqqn.ruciputozaA,
`
`iMG .P•011EPE9E (cid:9)
`gpsiu3
`1411i9
`Pcom;ni (cid:9)
`
`LC 8 (cid:9)
`L9CIUD•
`Elm 3 wulailmta‘nmidiaPuni
`eirm. ir i iv aarrrnm ghipm aiumu,
`
`uvact
`
`Thieme
`
`r.n7r$ (cid:9)
`kennel...rob:4 r
`
`SluElgza Nei( York
`(cid:9) 0341 43111.
`
`£1C1 3
`14..".4,1 Pre -04" (cid:9)
`$11.1-LLAIMIFIU b14:41.0
`11.1r .13.11116i (cid:9)
`...PPe (cid:9)
`
`hattalloprotease
`
`Trimenperual
`
`• Anti-TN F-Therapien
`- PerspektiveniClbersicht
`- Etanercept
`
`- 02E7
`
`n Therapie
`- Postoperative
`Ossifikationsprophylaxe
`- Go I da b I agerungen
`in der Kolon mu kosa
`
`Ex. 1019 - Page 1
`
`

`

`...ten..., ymene, w co,yrot 1.. imm.17 111..0
`
`ORIGINALARBEIT
`
`Erfahrungen mit D2E7
`
`R. Rau', M. Schattertkirchner 2, L. van der Putte 3
`' Rheumaklinik am Evangelischen Fachkrankenhaus Ratingen
`2 Rheuma-Einheit, Ludwig-Maximilians-Universitat Miinchen
`3 Department of Rheumatology. University Hospital Nijmegen
`
`83
`
`Zusammenfassung: D2E7 ist ein gentechnologisch herge-
`stellter, voll humaner Antikorper (AK) gegen INFo, dessen
`Sequenz ganzlich dem Genmaterial rnenschlicher Lympho-
`zyten entstammt. Er sollte damit weniger immunogen sein
`als derzeit verwendete chimare oder teilhumanisierte Anti-
`korper bzw. Rezeptorkonstrukte. In einer klinischen Phase-
`1-Studie (DE001 1003) bei 120 Patienten mit langjahriger
`„therapierefraktarer" aktiver c. P. (Krankheitsdauer 11,5 Jah-
`re, DAS 5,32) wurde D2E7 in Einzeldosen von 0.5 - 10 mg/kg
`D2E7 als i. v.-Kurzinfusion alle 2 Wochen fiber inzwischen 1/2
`Jahre gegeben und fiihrte bei guter Vertraglichkeit zu einer
`eindrucksvollen statistisch signifikanten und anhaltenden
`Reduktion der Krankheitsaktivitat (80 % DAS-Responder, Re-
`duktion der geschwollenen und druckschmerzhaften Gelen-
`ke sowie der BSG 5 50 %) bei alien Dosen > 1 (bis 3) mg/kg. In
`einer weiteren Phase-l-Studie (DE004) bei 24 Patienten mit
`langjahriger (10,1 Jahre) „therapiefraktarer" (3,4 DMARDs)
`c. P. farten 0,5 mg/kg D2E7 wOchentlich s.c. iiber 12 Wo-
`chen in 78% zu einem DAS-Response, der bei keinem Plaze-
`bopatienten erreicht wurde. In einer randomisierten 4-armi-
`gen Phase-2-Studie mit wtichentlich 20, 40, 80 mg D2E7 S.C.
`oder Plazebo bei 283 Patienten (Krankheitsdauer 8 Jahre,
`CRP 51 mg(l, 4 vorherige DMARDs) wurde mit 40 bzw.
`80 mg nach 12 Wochen eine Besserung des CRP und der Zahl
`geschwollener Gelenke urn > 60% erreicht (gegeniiber Plaze-
`bo p < 0,001). Zusatzlich zu einer nicht ausreichend wirk-
`sa men MTX-Behandlung (median 15 mg/Woche) erhielten
`je 18 Patienten Plazebo oder 1mg D2E7 i.v. oder 1 mg]kg
`D2E7 s.c. Innerhalb der ersten 4 Wochen erreichten 28 %
`der Plazebopatienten, 45% (s.c.) bzw. 72% (i.v.) der mit
`D2E7 behandelten Patienten einen DAS-Responder-Status.
`66 Patienten der Studie DE003 mit einem kompletten Satz
`Rontgenbilder zu den Zeitpunkten 0, 6 und 12 Monate zeig-
`ten im Ratingen Score und im Sharp Score bei blindem
`Scoren (auch was den Zeitpunkt der Aufnahme betrifft)
`keine Progredienz. 22 Patienten des Zentrums Ratingen
`(gleichzeitig blind gelesen) waren wahrend 18 Monaten vor
`Therapiebeginn mit D2E7 dagegen stark progredient. Die
`
`Akt Rheumatol 2000: 25: 83 -88
`Georg Thieme Verlag Stuttgart • New York
`ISSN 0341-051X
`
`Behandlung mit D2E7 kann als deutlicher therapeutischer
`Fortschritt bezeichnet werden.
`
`Experiences with 02E7: D2E7 is a fully human antibody
`against TNFo., the sequence of which is entirely derived from
`the genome of human lymphocytes. Therefore, it should be
`less immunogenic for the recipient than chimaeric and "hu-
`manised" antibodies and soluble receptor constructs
`currently in use. In a clinical phase-1 study (DE0011003) in
`120 patients with long-lasting "refractory" active rheuma-
`toid arthritis (disease duration 11.5 years. disease activity
`score [DAS] 5.32) D2E7 was given in doses of 0.5 -10 mg/kg
`D2E7 i.v. over 3 - 5 minutes every two weeks over a time
`period of now 1112 years and resulted in an impressive statis-
`tically significant and long-lasting reduction of disease activ-
`ity (moderate DAS response in 80%, decrease in the number
`of swollen and tender joints and the ESR > 50 %) with all
`doses > 1 (3) mg/kg body weight. The tolerability was good.
`In a further phase-1 study (DE004) in 24 patients with long-
`lasting (10.1 years) "refractory" (3.4 DMARDs) RA 0.5 mg/kg
`body weight D2E7 s. c. over 12 weeks resulted in a moderate
`DAS response in 78% of patients but in no patients on place-
`bo. 283 patients (disease duration 8 years, CRP 51 mg/I, 4
`previous DMARDs) were treated with weekly 20, 40, 80 mg
`D2E7 s.c. or placebo in a 4-arm randomised phase-2 study.
`After 12 weeks an improvement of the CRP and the number
`of swollen joints > 60% was reached, significantly (p < 0.001)
`superior to placebo. In patients with incomplete response to
`methotrexate (median 15 mg/week) 18 patients each receiv-
`ed 1 mg/kg D2E7 i. v. or 1 mg/kg D2E7 s. c. or placebo. Within
`the first 4 weeks 28% of patients on placebo, 45% (s. c.) and
`72% (i.v.), respectively. reached a DAS response. 66 patients
`of the study DE003 with a complete set of X-rays at baseline,
`after 6 and 12 months showed no progression in the Ra-
`tingen score and the Sharp score when scored blinded as to
`patient identity and chronological sequence of the films. 22
`of these patients from Ratingen had X-rays a mean of 18
`months before baseline. They showed a significant radio-
`graphic progression during this pre-treatment period. With-
`out doubt D2E7 has improved the options in the treatment
`of severe rheumatoid arthritis.
`
`

`

`84 Akt Rheumatol 2000: 25
`
`Rau R et al
`
`D2E7 ist ein gentechnologisch hergestellter, volt humaner
`AntikOrper (AK) gegen TNFo, dessen Sequenz ganzlich
`dem Genmaterial menschlicher Lymphozyten entstammt
`und daher keine nichthumanen oder kunsthchen Sequen-
`zen enthalt. Er sollte deswegen weniger immunogen sein
`als derzeit verwendete chimare oder teilhumanisierte An-
`tikOrper bzw. Rezeptorkonstrukte und somit fik die Lang-
`zeittherapie besonders gut geeignet sein. Die Phase-l-Stu-
`dien zur klinischen Entwicklung der Substanz wurden seit
`1997 in Nimwegen, Miinchen und Ratingen durchgeftihrt.
`Diese Zentren haben sich auch an einer multizentrischen
`Phase-2-Studie beteiligt. Die erhobenen Daten wurden bis-
`her lediglich in Abstractform publiziert [1 -111, zusam-
`menfassend wurden sie in einem im Mai 1999 von
`Joachim Kempeni gehaltenen Vortrag dargestell t 112).
`
`Die erste Phase-1 -Studie (DE001) stellte die erste Erfah-
`rung beim Menschen dar und diente vor allem dazu, phar-
`makokinetische und pharmakodynamische Daten sowie
`Daten riber die Vertraglichkeit und klinische Wirksamkeit
`zu sammeln. Die Studien wurden in zwei Zentren in
`Deutschland - Miinchen und Ratingen - und einem Zent-
`rum in den Niederlanden - Nimwegen - durchgefahrt. Sie
`wurde als offene Beobachtungsstudie DE003 uber inzwi-
`schen 2'/2 jahre fortgesetzt.
`
`In die Studie aufgenommen wurden 120 Patienten mit ei-
`ner langjahrigen „therapierefraktaren" hochaktiven chro-
`nischen Polyarthritis (mediane Krankheitsdauer 10,9 jahre,
`83% Rheumafaktor positiv, medianer Disease Activity-
`Score 5,3), die im Mittel mit 3,6 Basistherapeutika vorbe-
`handelt worden waren (Tab. 1 und 2).
`
`Da es sich urn eine Phase-1-Dosis-Eskalations-Studie ban-
`delte, wurden die jeweils haheren Dosen erst nach Ab-
`schluss der Prufung der niedrigeren Dosen verabreicht. Es
`wurden 5 Kohorten von je 24 Patienten gebildet, jeweils
`18 Patienten bekamen D2E7 i.v. in einer Injektion fiber 3 -
`5 Minuten und 6 Patienten bekamen Plazebo. Die erste Ko-
`horte von 24 Patienten wurde mit 0,5 mg pro kg Kdrperge-
`wicht behandelt, die zweite mit lmg, die dritte mit 3 mg,
`die vierte mit 5 mg und die frinfte Kohorte mit 10 mg D2E7
`pro kg Kdrpergewicht. Drei Wochen vor Therapiebeginn
`
`Tab.1 (cid:9) Patientendaten bei Therapiebeginn
`
`Patientenzahl
`
`Alter (median, Jahre)
`
`mediane Krankheitsdauer der c.P. (Jahre)
`
`Rheumafaktor positive Patienten (%)
`
`medianer Disease Activity Score
`
`Zahl der geschwollenen Gelenke
`(median, von 44 Gelenken)
`
`Zahl der schmerzhaften Gelenke
`(median, von 53 Gelenken)
`
`CRP (median. mg/I)
`
`120
`57
`
`10,9
`
`83
`
`5,3
`
`19
`
`23
`
`51
`
`Tab. 2 (cid:9) Vorbehandlung mit Basistherapeutika
`
`mittlere Anzahl der Basistherapeutika
`pro Patient
`Methotrexat
`Gold
`Sulfasalazin
`Chloroquin/Hydroxychioroquin
`Azathioprin
`D-Penicillamin
`Cyclosporin
`
`3,6
`
`105 (88%)
`93 (78%)
`93 (71%)
`53 (43%)
`48 (40%)
`35 (29%)
`12 (10%)
`
`wurde das vorherige Basistherapeutikum abgesetzt, die Pa-
`tienten wurden randomisiert und behandelt. Zwischen der
`ersten und der zweiten Injektion mussten mindestens 4
`Wochen liegen, urn pharmakokinetische Daten sarnmeln
`zu konnen. Nach der 2. Injektion wurde die jeweils nachste
`dann vorgenommen, wenn die Aktivitat wieder zunahm.
`Das Mindestintervall musste aber jeweils zwei Wochen be-
`tragen. Nach der 2. Injektion wurden die Plazebo-Patienten
`auf Verum umgestellt.
`
`Das Therapieschema der Studie DE001/003 findet sich in
`Abb. 1.
`
`Versuchsanordnung DE 001/003
`
`001
`
`O
`
`I (cid:9)
`
`DE 003
`
`Abb. 1 Schema der Studien DE001/003.
`
`a
`
`offene Thera piestudie
`
`Doppelb rind plazebokontrolliert
`6 Kohorten auf
`24 Patienten
`DMARD-
`Auswa sch-
`phase
`
`18 pts
`
`F
`2
`E
`
`D2E7
`
`6>s • (cid:9)
`
`Plazebo intravenos (cid:9)
`
`)
`
`Studienbeginn-
`Untersuchung
`
`IT
`
`I
`
`I. ]
`
`Minimum
`4 Wochen
`
`11
`
`[ 2.
`
`I
`
`Minimum
`2 Wochen
`
`IT (cid:9)
`
`[ 3. I
`
`Minimum (cid:9)
`2 Wochen (cid:9)
`
`11"
`I (cid:9)
`
`bis zu
`2jahre
`4. ]
`
`Dosierungssteigerung nach Kohorten 0,5-1-3-5-10 mg/kg body weight
`
`Ex. 1019 - Page 3
`
`(cid:9)
`(cid:9)
`

`

`Erfahrungen mit D2E7 (cid:9)
`
`Ergebnisse der Studie 001
`
`lnnerhalb der 3 Wochen nach Absetzen des vermeintlich
`ungentigend wirksamen Basistherapeutikums kam es in
`vielen Fallen zu einem Anstieg der Zahl der geschwollenen
`Gelenke. Die Daten zu Therapiebeginn wurden 100% ge-
`setzt; danach kam es, beginnend schon nach 24 Stunden,
`zu einer deutlichen Besserung, die nach einer Woche etwa
`40% betrug. Diese Besserung hielt bei den hbheren Dosen 4
`Wochen an. nach den niedrigeren Dosen (0,5 bzw. 1 mg pro
`kg Korpergewicht) stieg die Zahl der geschwollenen Gelen-
`ke allmahlich wieder an. In der Plazebo-Gruppe wurde kei-
`ne Besserung, sondern, im Gegenteil, eine Ieichte Ver-
`schlechterung gesehen (Abb. 2).
`
`Bei der BSG kam es nach Absetzen des vorherigen Basisthe-
`rapeutikums ebenfalls zu einem - deutlicheren - Anstieg
`der Senkungsreaktion, der sich in der Plazebo-Gruppe fort-
`setzte, wahrend in den Verum-Gruppen nach 1 - 2 Wochen
`eine Besserung urn ungefahr 40% eintrat und Ober 4
`Wochen erhalten blieb. In der 0,5-mg-Gruppe begann sie
`sich bereits nach einer Woche wieder zu verschlechtern
`(Abb. 3).
`
`Ein ACR-20-Response zu irgendeinem Zeitpunkt wurde un-
`ter 0,5 mg pro kg KG bei ca. 42 %, unter 1 mg bei ca. 65% und
`unter 3 -10 mg bei rund 80% der Patienten festgestellt. Der
`Prozentsatz von Patienten mit einem „moderate Response"
`im DAS (EULAR Response Kriterien) lag jeweils geringgra-
`dig niedriger.
`
`Pleceba
`— 0.5 rnprkg
`— 1.0 errA9
`— 3.0 rwykg
`-
`5.9 mgrkg
`— 10.0 mm/kg
`
`-3
`
`2
`
`3
`
`0 (cid:9)
`Abb. 2 Mittelwerte der Zahl der geschwollenen Gelenke. Der
`Wert bei Therapiebeginn wurde als 100% gewertet.
`
`weeks
`
`4
`
`Akt Rheumatol 2000; 25 85
`
`Ein ACR2O-Response ist erreicht, wenn sich 5 von 7 der fol-
`genden Kriterien um jeweils 20% gebessert haben; die Bes-
`serung der ersten beiden Kriterien ist dabei obligatorisch:
`Zahl der druckdolenten Gelenke, Zahl der geschwollenen
`Gelenke, BSG, globale Einschatzung der Krankheitsaktivitat
`durch den Arzt und durch den Patienten. Schmerz, visuelle
`Analogskala (VAS) und Funktionsbehinderung.
`
`Der Disease Activity-Score (DAS) ist ein sogenannter Corn-
`posit-Index, der sich aus der Zahl der druckdolenten Gelen-
`ke. der Zahl der geschwollenen Gelenke, der BSG und dem
`allgemeinen Gesundheitszustand errechnet.
`
`Ein gutes Ansprechen ist Bann gegeben, wenn es zu einer
`Besserung urn > 1,2 kommt und gleichzeitig der aktuelle
`DAS < 2,4 bleibt. Eine magige Besserung ist gegeben bei ei-
`ner Besserung des DAS urn 0,6 - 1,2 bei Erreichen eines ak-
`tuellen DAS zwischen 2,4 und 3,7. Bei den EULAR-Response
`Kriterien wird also nicht nur die relative Anderung bertick-
`sichtigt, sondern auch die aktuelie Krankheitsaktivitat.
`
`Ergebnisse der Fortsetzungsstudie DE003
`
`Wahrend der offenen Fortsetzung der Studie karn es zu ei-
`nem weiteren Abfall des DAS und der BSG auf Werte zwi-
`schen 50 und 60% der Ausgangsdaten (Abb. 4 und 5 zeigen
`die Halbjahresdaten). Inzwischen haben alle Patienten
`zwei Behandlungsjahre abgeschlossen.
`
`Rontgenologische Daten der Studie 001/003
`
`Die Rontgenevaluation war zwar kein Ziel dieser Studien,
`es wurden aber nach MOglichkeit ROntgenbilder der Hande
`und Vorflige zum Zeitpunkt des Therapiebeginns sowie
`nach 6 und 12 Monaten angefertigt. Diese Rontgenbilder
`wurden als Satz pro Patient, geblindet beziiglich der Pa-
`tiente nidentitat und des Aufnahmedatums und damit der
`Reihenfolge der Bilder beurteilt. Die Bewertung erfolgte
`nach dem Ratingen Score, dem Sharp Erosion-Score und
`dem Sharp Gelenkspaltverschmalerungs-Score.
`
`Beim Ratingen Score werden 38 Gelenke (PIP, MCP. je 4 Re-
`gionen im Handgelenk. GroBzehenendgelenk und MTP-Ge-
`lenk II -V) je nach dem Grad der Destruktion der Gelenk-
`oberflache bewertet: Die Bewertung erfolgt mit 0 = normal,
`
`120 1
`
`100
`
`BO
`
`60
`
`40
`
`20
`
`--.- Placebo
`0.5 Troalk0
`1.0 rnakg
`3.0 mg kg
`5.0 mg'kg
`10 mg/kg
`
`SOO
`
`so
`
`so
`
`0 (cid:9)
`1 (cid:9)
`2 (cid:9)
`3 (cid:9)
`-3 (cid:9)
`0 (cid:9)
`Abb. 3 Mittelwerte der BSG wahrend der Studie. Ausgangswert Abb. 4 Mittelwerte des DAS wahrend der Studie. Ausgangswert
`= 100 %.
`100%. (cid:9)
`
`weeks
`
`44
`
`4
`
`-3 0 1 2 3 4 6 8 10 12 14 16 20 24srp*,
`
`Ex. 1019 - Page 4
`
`(cid:9)
`(cid:9)
`(cid:9)
`

`

`86 Akt Rheumatol 2000; 25
`
`Rau R et al
`
`140 -
`
`120 -
`
`100
`
`so
`
`so -
`
`40
`
`20
`
`0
`
`-4- Plumb;
`- -0.5np
`— 1.0 ITa
`— 3.0 rro
`5.0 ma
`— 10.0 n
`
`SastioEcoi (cid:9)
` SM1011,00,:s1 (cid:9)
`
`I Sa4VOE003
`I Muftis steam
`
`4 0 1 2 3 4 6 5 10 12 14 is 15 20 Winks
`
`Abb. 5 Mittelwerte der BSG wahrend der Studie DE001/003.
`Ausgangswert = 100%.
`
`1 = r 20% Destruktion der Gelenkoberflache, 2 = bis 40%, 3
`bis 60% , 4 = bis 80% und 5 = > 80% der Gelenkoberflache.
`
`Beim Sharp Erosion-Score werden 44 Gelenke gezahlt, ge-
`genuber dem Ratingen Score sind zwei Bereiche am Hand-
`gelenk und das Gro1 zehengrundgelenk dazugekommen. Es
`werden die Erosionen pro Gelenk gezahlt, also 1 = 1 Erosi-
`on, 2= 2 Erosionen, 3= 3 Erosionen, 4= 4 Erosionen. und 5
`1st erreicht, wenn 50% oder mehr der Gelenkoberflache zer-
`snarl sind. Beim Gelenkspalrverschmalerungs-Score wer-
`den 42 Gelenke gezahlt und graduiert mit 1 = fragliche Ge-
`lenkspaltverschmalerung. 2 = Verschmalerung <50%, 3 =
`> 50% des urspriinglichen Gelenkspalts und 4 = Ankylose.
`
`Die Gesamtzahl der Patienten in der Studie betrug 120. 93
`Patienten beendeten einTherapiejahr; von diesen waren 90
`ROntgenbilder vorhanden. 66 Patienten hatten einen kom-
`pletten Satz von ROntgenbildern zum Zeitpunkt 0, 6 und 12
`Monate. Um die Progression wahrend der Therapie mit der-
`jenigen vor Therapiebeginn vergleichen zu konnen, haben
`wir vorgeschlagen, Rontgenbilder, die 1 - 2 Jahre vor Thera-
`piebeginn aufgenommen worden waren. gleichzeitig ge-
`blinder mit den Rontgenbildern wahrend der Therapie zu
`befunden. Von 22 Patienten aus Ratingen konnten Vorauf-
`nahmen der Hande und Ful3e gefunden werden. aufgenom-
`men im Mittel 19,2 Monate vor Therapiebeginn.
`
`Tab. 3 zeigt die ROntgendaten der 66 Patienten mit einem
`kompletten Datensatz. Die mittlere Krankheitsdauer bei
`diesen Patienten betrug zu Beginn 12,1 Jahre, nach 12 Mo-
`naten 13,1 Jahre. Die Mittelwerte des Ratingen Scores an-
`derten sich nicht; auch im Sharp Erosion-Score trat keine
`Anderung ein und im Sharp Joint Space Narrowing-Score
`lediglich eine minimale, nicht signifikante und klinisch be-
`deutungslose Zunahme von 53,9 auf 55.0.
`
`Betrachtet man jetzt den Ratingen Score der 22 Ratinger
`Patienten, bei denen Voraufnahmen vorlagen, dann kornmt
`es bei diesen Patienten vor Behandlungsbeginn zu einem
`Anstieg des Ratingen Scores von 32,5 auf 39,5. Dieser An-
`stieg ist signifikant; wenn er sich in gleicher Intensitat fort-
`setzte, ware nach 10 Jahren ein Score von > 50% des maxi-
`mal moglichen Gesamtscores erreicht, was fur die meisten
`
`Tab. 3 Rontgendaten von 66 Patienten (kompletter Datensatz)
`
`Beginn Monat 6 Monat 12
`
`111
`
`12.6
`
`13,1
`
`47,0
`59,2
`53,9
`
`46,5
`58,5
`54,2
`
`46,7
`59,0
`55,0
`
`Mittlere Krankheitsalctivitat
`der c. P. (Jahre)
`Ratingen Score`
`Sharp Erosion Score*
`Sharp joint Space Narrowing
`Score'
`
`• Mittelwerte
`
`Patienten Vollinvatiditat bedeuten wurde. Wahrend der Be-
`handlung mit D2E7 Nit der Medianwert des Scores von
`39,5 auf 38.0 ab. Es ist zu bemerken, dass in der Vorbe-
`obachtungsphase unter Basistherapie (die uberwiegende
`Mehrzahl der Patienten wurde mit > 15 mg MIX pro Woche
`behandelt) nahezu bei alien Patienten ein Anstieg des
`Scores zu beobachten war, wahrend der Therapie aber na-
`hezu bei keinem Patienten. Es 1st nochmals darauf hinzu-
`weisen. dass auch die Voraufnahmen gemeinsam mit den
`ubrigen Aufnahmen geblindet ohne Kenntnis der zeitlichen
`Reihenfolge gelesen wurden.
`
`Beim Sharp Erosion-Score sieht man in der Vorbehand-
`fungsphase einen starken signifikanten Anstieg von 42,0
`auf 52,5, wahrend der Therapie mit D2E7 nahezu keine An-
`derung. das gleiche trifft fur den Gelenkspaltverschmale-
`rungs-Score zu (Abb. 6,7,8).
`
`Auf ein Jahr berechnet kommt es im Ratingen Score vor Be-
`handlungsbeginn zu einer Progression von 4,5% des maxi-
`mal moglichen Scores pro Jahr, der unter der Therapie auf
`-0,75% pro Jahr abfallt. Im Sharp Erosion-Score rant der
`Anstieg von 6,5% des maximal moglichen Scores pro Jahr
`auf 0,9% ab.
`
`In einer weiteren Phase-1-Studie (DE004) bei 24 Patienten
`mit langjahriger (10,1 Jahre) „therapieresistenter" (3,4
`DMARDs) c. P. fahrten 0,5 -1 mg pro kg D2E7 wochentlich
`subkutan Ober 12 Wochen in 78% zu einem „moderate Re-
`sponse" im DAS, der bei keinem Plazebo-Patienten erreicht
`wurde. D2E7 ist also auch subkutan wirksam.
`
`Multizentrische Phase-2-Studie
`
`Die Ergebnisse der Phase-l-Studien wurden mit einer ran-
`domisierten 4-armigen Phase-2-Studie mit wOchentlich
`20, 40, 80 mg D2E7 subkutan oder Plazebo bei 283 Patien-
`ten bestatigt: Nach 12 Wochen wurde in den mit 40 bzw.
`80 mg pro Woche behandelten Patientengruppen eine Bes-
`serung des CRP und der Zahl der geschwollenen Gelenke
`urn >60% erreicht, wahrend in der Plazebo-Gruppe keine
`Anderung eintrat. Der Unterschied der Verumgruppen ge-
`gentiber Plazebo war signifikant (p < 0,001). Auch bier han-
`delte es sich urn Patienten mit einer hochaktiven Erkran-
`kung (Swollen Joint Count 19, CRP 59 mg/I, BSG 52 mrnih)
`mit einer Krankheitsdauer von 10 Jahren, die im Mittel be-
`
`Ex. 1019 - Page 5
`
`(cid:9)
`(cid:9)
`

`

`Erfahrungen mit D2E7 (cid:9)
`
`Akt Rheumatol 2000: 25 87
`
`Scare
`
`70 —
`
`e0 —
`
`60 —
`
`40
`
`30 — (cid:9)
`
`20
`.21 (cid:9)
`
`39.5 (cid:9)
`
`39.6
`
`38.00
`
`02E7 L.,
`
`-18 (cid:9)
`
`-12 (cid:9)
`
`-6
`
`6
`
`12 Idanths
`
`Abb. 6 Medianwerte des Ratingen Scores 19 Monate vor Thera-
`piebeginn und in den Zeitpunkten 0, 6 und 12 Monate.
`
`mit einer ahnlichen Krankheitsdauer und Krankheitsaktivi-
`tat wie bei den vorher genannten Studien. Alle Patienten
`waren auf eine stabile Dosis von Methotrexat eingestellt,
`die unverandert beibehalten wurde. Je 18 Patienten wur-
`den randomisiert auf 1 mg D2E7 i.v., 1 mg subkutan oder
`Plazebo eingestellt. Nach der 2. lnjektion wurden die Pa-
`tienten offen mit 1 mg pro kg subkutan weiterbehandelt.
`Nach der ersten lnjektion kommt es zu einem Abfall der
`Zahl der geschwollenen Gelenke urn 40%, der druckdolen-
`ten Gelenke um 50%, der Senkungsreaktion urn 40% und
`des C-reaktiven Proteins urn 80%. Bei den druckdolenten
`Gelenken, bei der BSG und dem C-reaktiven Protein beste-
`hen Vorteile fur die intravenOse Gabe. Die etwas bessere
`Wirksamkeit der i.v. Injektion spiegelt sich auch in den
`DAS- und ACR-20-Response-Kriterien: Nach i.v. Gabe errei-
`chen 72% ein Ansprechen in beiden Kategorien, nach sub-
`kutaner Gabe erreichen nur 45 % einen DAS-Response und
`67% einen ACR-20-Response. Langzeitdaten dieser Studie
`liegen uns noch nicht vor.
`
`Da D2E7 nur aus humanen Sequenzen besteht, sind allergi-
`sche Reaktionen weniger wahrscheinlich als bei nicht
`menschlichen monoklonalen AntikOrpern. Dennoch konn-
`ten idiotypische Epitope ein theoretisches Potenzial fOr al-
`lergische Reaktionen darstellen. So wurden bei insgesamt 5
`Patienten Reaktionen beobachtet, die als allergisch be-
`schrieben wurden, die sich aber bei Fortsetzung derThera-
`pie bei den gleichen Patienten nicht wiederholten und mit
`einer Ausnahme auch keine therapeutische Intervention
`erforderten. Bei zwei Patienten kam es, moglicherweise in-
`folge zu schneller Injektion, zu Muskelkrampfen, Benom-
`menheit, Blutdruckanstieg, Thoraxschmerz, Tachykardie
`und Hautausschlag fur die Dauer weniger Minuten. Diese
`Symptome wiederholten sich bei spateren langsamen In-
`jektionen nicht. In einigen Fallen traten makulo-papulOse
`Eruptionen mit Pruritus auf, die auf Antihistamine anspra-
`chen und keine Unterbrechung der Therapie erforderten.
`Bei insgesamt 10 Patienten waren stationare Aufnahmen
`wegen unterschiedlicher lnfektionen erforderlich. Ob diese
`lnfektionen statistisch haufiger aufgetreten sind als bei
`diesem Krankengut langdauernder schwerer Polyarthriti-
`den zu erwarten, lasst sich derzeit nicht sagen.
`
`Zusammenfassend lasst sich feststellen, dass der komplett
`humane TNFcc-Antikorper D2E7 bei der Mehrzahl der Pa-
`tienten rasch (innerhalb von Tagen) wirksam ist und seine
`Wirksamkeit in der Langzeittherapie Ober bisher 2'/2 Jahre
`nicht verliert. D2E7 kann bei einer Halbwertszeit von 12 Ta-
`gen alle 2 Wochen als intravenOse Injektion Ober 3 -5 Mi-
`nuten oder subkutan verabreicht werden. D2E7 ist gut ver-
`traglich und muss als therapeutischer Fortschritt bezeich-
`net werden.
`
`52.5
`
`53_5 (cid:9)
`
`54.5
`
`Nebenwirkungen
`
`Scare
`
`70
`
`60
`
`50 —
`
`40 —
`
`30 —
`
`42
`
`132L7
`
`20
`-24 (cid:9)
`-le (cid:9)
`12
`14.00.
`-12 (cid:9)
`-6 (cid:9)
`6 (cid:9)
`Abb. 7 Medianwerte des Sharp-Erosion-Scores 19 Monate vor
`Therapiebeginn und in den Zeitpunkten 0, 6 und 12 Monate.
`
`Scare
`
`70
`
`60
`
`SO
`
`40
`
`30
`
`45.0
`
`483
`
`40S
`
`493
`
`0207 im.
`
`I
`4
`4
`20
`i
`4
`-2 4
`-18
`-12
`-8
`0
`6
`12
`114"8.4
`Abb. 8 Medianwerte des Sharp-Gelenkspaltverschmalerungs-
`scores 19 Monate vor Therapiebeginn und in den Zeitpunkten
`0, 6 und 12 Monate.
`
`reits mit 3,8 Basistherapeutika behandelt worden waren. In
`dieser Studie konnte auch eine funktionelle Besserung, ge-
`messen im Health Assessment Questionnaire (HAQ), doku-
`mentiert werden.
`
`Kombination mit MTX
`
`Der Effekt der Kombination mit einer nicht ausreichend
`wirksamen MIX-Behandlung wurde in der Studie DE010
`geprOft. Eingeschlossen in die Studie wurden 54 Patienten
`
`Ex. 1019 - Page 6
`
`(cid:9)
`(cid:9)
`(cid:9)
`(cid:9)
`(cid:9)
`

`

`Rau R et al
`
`Prof. Dr. med. R. Rau
`
`Rheumaklinik am Evangelischen Fachkrankenhaus Ratingen
`Rosenstrale 2
`40882 Ratingen
`
`E-mail: rrau@uni-duesseldorf,de
`
`88 Akt Rheumatol 2000; 25 (cid:9)
`
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`Ex. 1019 - Page 7
`
`