`
`(cid:1)(cid:5)(cid:2)(cid:1)(cid:3)(cid:4)(cid:6)(cid:25)(cid:14)(cid:31)(cid:18)(cid:14)(cid:33)(cid:27)(cid:34)
`(cid:24)(cid:22)(cid:32)(cid:21)(cid:25)(cid:19)(cid:14)(cid:12)(cid:30)(cid:20)(cid:9)(cid:28)(cid:32)(cid:21)(cid:14)(cid:13)(cid:16)(cid:12)(cid:17)(cid:23)(cid:14)(cid:32)
`
`(cid:1)(cid:2)(cid:2)(cid:5)
`(cid:4)(cid:5)
`(cid:2)(cid:1)
`(cid:3)(cid:5)
`(cid:2)(cid:1)(cid:1)(cid:5)
`(cid:2)(cid:3)
`(cid:1)(cid:3)
`(cid:1)(cid:2)(cid:1)(cid:3)(cid:2)(cid:1)(cid:1)(cid:2)
`(cid:7)(cid:11)(cid:29)(cid:19)(cid:23)(cid:13)(cid:15)(cid:26)(cid:24)(cid:11)(cid:21)(cid:34)(cid:8)(cid:11)(cid:21)(cid:28)(cid:19)(cid:1)(cid:34)(cid:4)(cid:17)(cid:15)(cid:21)(cid:21)(cid:19)(cid:11)(cid:17)(cid:34)(cid:10)(cid:2)(cid:34)(cid:9)(cid:11)(cid:32)(cid:19)(cid:26)(cid:11)(cid:20)(cid:11)(cid:23)(cid:1)(cid:34)(cid:3)(cid:23)(cid:19)(cid:28)(cid:30)(cid:26)(cid:34)(cid:9)(cid:11)(cid:17)(cid:22)(cid:11)(cid:23)(cid:34)(cid:11)(cid:23)(cid:13)(cid:34)
`(cid:5)(cid:11)(cid:32)(cid:19)(cid:13)(cid:34)(cid:3)(cid:2)(cid:34) (cid:6)(cid:28)(cid:15)(cid:23)(cid:12)(cid:15)(cid:26)(cid:16)(cid:34)
`(cid:17)(cid:20)(cid:39)(cid:29)(cid:24)(cid:33)(cid:39)(cid:38)(cid:46)(cid:42)(cid:29)(cid:39)(cid:28)(cid:46)(cid:39)(cid:28)(cid:24)(cid:46)(cid:20)(cid:40)(cid:39)(cid:34)(cid:29)(cid:32)(cid:32)(cid:40)(cid:33)(cid:24)(cid:46)(cid:37)(cid:28)(cid:24)(cid:40)(cid:32)(cid:20)(cid:39)(cid:29)(cid:22)(cid:46)(cid:23)(cid:29)(cid:38)(cid:24)(cid:20)(cid:38)(cid:24)(cid:46)(cid:38)(cid:44)(cid:38)(cid:39)(cid:24)(cid:32)(cid:29)(cid:22)(cid:46)(cid:31)(cid:40)(cid:35)(cid:40)(cid:38)(cid:46)(cid:24)(cid:37)(cid:44)(cid:39)(cid:28)(cid:24)(cid:32)(cid:20)(cid:39)(cid:34)(cid:38)(cid:40)(cid:38)(cid:46)
`(cid:45)
`(cid:3)(cid:18)(cid:15)(cid:13)(cid:46)(cid:34)(cid:37)(cid:46)(cid:1)(cid:31)(cid:40)(cid:35)(cid:40)(cid:38)(cid:2)(cid:4)(cid:46)(cid:23)(cid:24)(cid:41)(cid:24)(cid:31)(cid:34)(cid:35)(cid:46)(cid:20)(cid:46)(cid:42)(cid:29)(cid:23)(cid:24)(cid:46)(cid:41)(cid:20)(cid:37)(cid:29)(cid:24)(cid:39)(cid:44)(cid:46)(cid:34)(cid:25)(cid:46)(cid:22)(cid:31)(cid:29)(cid:33)(cid:29)(cid:22)(cid:20)(cid:31)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:23)(cid:46)(cid:38)(cid:24)(cid:37)(cid:34)(cid:31)(cid:34)(cid:27)(cid:29)(cid:22)(cid:20)(cid:31)(cid:46)(cid:32)(cid:20)(cid:33)(cid:29)(cid:25)(cid:24)(cid:38)(cid:39)(cid:20)(cid:39)(cid:29)(cid:34)(cid:33)(cid:38)(cid:46)(cid:2)
`(cid:29)(cid:33)(cid:22)(cid:31)(cid:40)(cid:23)(cid:29)(cid:33)(cid:27)(cid:46)(cid:39)(cid:28)(cid:24)(cid:46)(cid:35)(cid:37)(cid:24)(cid:38)(cid:24)(cid:33)(cid:22)(cid:24)(cid:46)(cid:34)(cid:25)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:39)(cid:29)(cid:21)(cid:34)(cid:23)(cid:29)(cid:24)(cid:38)(cid:46)(cid:39)(cid:34)(cid:46)(cid:23)(cid:34)(cid:40)(cid:21)(cid:31)(cid:24)(cid:6)(cid:38)(cid:39)(cid:37)(cid:20)(cid:33)(cid:23)(cid:24)(cid:23)(cid:46)(cid:12)(cid:16)(cid:11)(cid:46)(cid:3)(cid:23)(cid:38)(cid:12)(cid:16)(cid:11)(cid:4)(cid:5)(cid:46)(cid:42)(cid:28)(cid:29)(cid:22)(cid:28)(cid:46)
`(cid:20)(cid:37)(cid:24)(cid:46)(cid:34)(cid:26)(cid:24)(cid:33)(cid:46)(cid:23)(cid:29)(cid:20)(cid:27)(cid:33)(cid:34)(cid:38)(cid:39)(cid:29)(cid:22)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:23)(cid:46)(cid:35)(cid:34)(cid:39)(cid:24)(cid:33)(cid:39)(cid:29)(cid:20)(cid:31)(cid:31)(cid:44)(cid:46)(cid:35)(cid:20)(cid:39)(cid:28)(cid:34)(cid:27)(cid:24)(cid:33)(cid:29)(cid:22)(cid:8)(cid:46)(cid:14)(cid:33)(cid:46)(cid:39)(cid:28)(cid:29)(cid:38)(cid:46)(cid:37)(cid:24)(cid:41)(cid:29)(cid:24)(cid:42)(cid:5)(cid:46)(cid:42)(cid:24)(cid:46)(cid:28)(cid:20)(cid:41)(cid:24)(cid:46)(cid:24)(cid:43)(cid:20)(cid:32)(cid:29)(cid:33)(cid:24)(cid:23)(cid:46)(cid:1)
`(cid:39)(cid:28)(cid:24)(cid:46) (cid:31)(cid:29)(cid:33)(cid:30)(cid:38)(cid:46) (cid:21)(cid:24)(cid:39)(cid:42)(cid:24)(cid:24)(cid:33)(cid:46) (cid:39)(cid:28)(cid:24)(cid:46) (cid:38)(cid:39)(cid:37)(cid:40)(cid:22)(cid:39)(cid:40)(cid:37)(cid:24)(cid:46) (cid:20)(cid:33)(cid:23)(cid:46) (cid:25)(cid:40)(cid:33)(cid:22)(cid:39)(cid:29)(cid:34)(cid:33)(cid:46) (cid:34)(cid:25)(cid:46) (cid:20)(cid:33)(cid:39)(cid:29)(cid:7)(cid:23)(cid:38)(cid:12)(cid:16)(cid:11)(cid:46) (cid:20)(cid:33)(cid:39)(cid:29)(cid:21)(cid:34)(cid:23)(cid:29)(cid:24)(cid:38)(cid:5)(cid:46)(cid:1)
`(cid:24)(cid:32)(cid:35)(cid:28)(cid:20)(cid:38)(cid:29)(cid:38)(cid:29)(cid:33)(cid:27)(cid:46)(cid:39)(cid:28)(cid:24)(cid:29)(cid:37)(cid:46)(cid:22)(cid:31)(cid:29)(cid:33)(cid:29)(cid:22)(cid:20)(cid:31)(cid:46)(cid:20)(cid:38)(cid:38)(cid:34)(cid:22)(cid:29)(cid:20)(cid:39)(cid:29)(cid:34)(cid:33)(cid:38)(cid:8)(cid:46)(cid:19)(cid:24)(cid:46)(cid:28)(cid:20)(cid:41)(cid:24)(cid:46)(cid:20)(cid:31)(cid:38)(cid:34)(cid:46)(cid:37)(cid:24)(cid:41)(cid:29)(cid:24)(cid:42)(cid:24)(cid:23)(cid:46)(cid:38)(cid:39)(cid:40)(cid:23)(cid:29)(cid:24)(cid:38)(cid:46)(cid:29)(cid:33)(cid:41)(cid:34)(cid:31)(cid:41)(cid:29)(cid:33)(cid:27)(cid:46) (cid:10)
`(cid:20)(cid:33)(cid:29)(cid:32)(cid:20)(cid:31)(cid:46)(cid:32)(cid:34)(cid:23)(cid:24)(cid:31)(cid:38)(cid:5)(cid:46)(cid:39)(cid:28)(cid:24)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:20)(cid:31)(cid:44)(cid:38)(cid:29)(cid:38)(cid:46)(cid:34)(cid:25)(cid:46)(cid:28)(cid:40)(cid:32)(cid:20)(cid:33)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:39)(cid:29)(cid:21)(cid:34)(cid:23)(cid:44)(cid:46)(cid:38)(cid:24)(cid:36)(cid:40)(cid:24)(cid:33)(cid:22)(cid:24)(cid:38)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:23)(cid:46)(cid:38)(cid:39)(cid:40)(cid:23)(cid:29)(cid:24)(cid:38)(cid:46)(cid:34)(cid:25)(cid:5)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:23)(cid:46) (cid:3)
`(cid:2)
`(cid:40)(cid:38)(cid:29)(cid:33)(cid:27)(cid:5)(cid:46)(cid:22)(cid:34)(cid:32)(cid:35)(cid:40)(cid:39)(cid:24)(cid:37)(cid:46)(cid:32)(cid:34)(cid:23)(cid:24)(cid:31)(cid:31)(cid:29)(cid:33)(cid:27)(cid:46)(cid:20)(cid:33)(cid:23)(cid:46)(cid:22)(cid:37)(cid:44)(cid:38)(cid:39)(cid:20)(cid:31)(cid:46)(cid:38)(cid:39)(cid:37)(cid:40)(cid:22)(cid:39)(cid:40)(cid:37)(cid:24)(cid:9)(cid:46)
`
`(cid:6)(cid:23)(cid:21)(cid:24)(cid:9)(cid:23)(cid:24)(cid:21)(cid:11)(cid:1)(cid:12)(cid:24)(cid:18)(cid:9)(cid:23)(cid:15)(cid:19)(cid:18)(cid:26)(cid:7)(cid:18)(cid:7)(cid:16)(cid:25)(cid:22)(cid:15)(cid:22)(cid:26)(cid:7)(cid:18)(cid:10)(cid:26)(cid:23)(cid:14)(cid:11)(cid:26)(cid:17)(cid:19)(cid:16)(cid:11)(cid:9)(cid:24)(cid:16)(cid:7)(cid:21)(cid:26)
`(cid:19)(cid:21)(cid:15)(cid:13)(cid:15)(cid:18)(cid:22)(cid:26)(cid:19)(cid:12)(cid:26)(cid:7)(cid:18)(cid:23)(cid:15)(cid:2)(cid:4)(cid:5)(cid:3)(cid:26)(cid:7)(cid:18)(cid:23)(cid:15)(cid:8)(cid:19)(cid:10)(cid:15)(cid:11)(cid:22)(cid:26)(cid:15)(cid:18)(cid:26)(cid:22)(cid:25)(cid:22)(cid:23)(cid:11)(cid:17)(cid:15)(cid:9)(cid:26)(cid:16)(cid:24)(cid:20)(cid:24)(cid:22)(cid:26)
`(cid:11)(cid:21)(cid:25)(cid:23)(cid:14)(cid:11)(cid:17)(cid:7)(cid:23)(cid:19)(cid:22)(cid:24)(cid:22)(cid:26)
`
`(cid:63)(cid:103)(cid:95)(cid:96)(cid:73)(cid:86)(cid:79)(cid:71)(cid:107)(cid:84)(cid:98)(cid:90)(cid:98)(cid:95)(cid:107)(cid:73)(cid:93)(cid:103)(cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:86)(cid:69)(cid:96)(cid:88)(cid:95)(cid:98)(cid:95)(cid:107)(cid:5)(cid:63)(cid:55)(cid:46)(cid:107)(cid:89)(cid:93)(cid:107)(cid:1)(cid:84)(cid:98)(cid:91)(cid:99)(cid:95)(cid:2)(cid:6)(cid:107)(cid:80)(cid:95)(cid:107)
`(cid:69)(cid:107) (cid:86)(cid:69)(cid:82)(cid:88)(cid:93)(cid:107) (cid:69)(cid:98)(cid:96)(cid:88)(cid:79)(cid:86)(cid:86)(cid:98)(cid:87)(cid:73)(cid:107) (cid:93)(cid:77)(cid:73)(cid:98)(cid:86)(cid:69)(cid:96)(cid:79)(cid:71)(cid:107) (cid:72)(cid:79)(cid:95)(cid:73)(cid:69)(cid:95)(cid:73)(cid:107) (cid:96)(cid:77)(cid:69)(cid:96)(cid:107)(cid:79)(cid:95)(cid:107)
`(cid:71)(cid:77)(cid:69)(cid:93)(cid:69)(cid:71)(cid:97)(cid:73)(cid:93)(cid:79)(cid:95)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:71)(cid:84)(cid:79)(cid:87)(cid:79)(cid:71)(cid:69)(cid:84)(cid:84)(cid:103)(cid:107)(cid:70)(cid:103)(cid:107)(cid:90)(cid:77)(cid:88)(cid:96)(cid:88)(cid:95)(cid:73)(cid:87)(cid:95)(cid:79)(cid:96)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:107)(cid:93)(cid:69)(cid:95)(cid:77)(cid:73)(cid:95)(cid:107)
`(cid:69)(cid:87)(cid:72)(cid:107)(cid:69)(cid:93)(cid:97)(cid:77)(cid:93)(cid:79)(cid:97)(cid:79)(cid:95)(cid:40)(cid:107)(cid:79)(cid:87)(cid:107)(cid:86)(cid:88)(cid:95)(cid:97)(cid:107)(cid:71)(cid:69)(cid:95)(cid:73)(cid:95)(cid:107)(cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:83)(cid:79)(cid:72)(cid:87)(cid:73)(cid:103)(cid:95)(cid:9)(cid:107)(cid:84)(cid:98)(cid:87)(cid:76)(cid:95)(cid:107)(cid:69)(cid:87)(cid:72)(cid:107)
`(cid:71)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:93)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:87)(cid:73)(cid:93)(cid:100)(cid:88)(cid:98)(cid:95)(cid:107)(cid:95)(cid:103)(cid:95)(cid:96)(cid:73)(cid:86)(cid:107)(cid:69)(cid:93)(cid:73)(cid:107)(cid:69)(cid:74)(cid:74)(cid:73)(cid:71)(cid:97)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:70)(cid:103)(cid:107)(cid:96)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:72)(cid:79)(cid:95)(cid:73)(cid:69)(cid:95)(cid:73)(cid:14)(cid:107)
`(cid:50)(cid:96)(cid:95)(cid:107)(cid:71)(cid:84)(cid:79)(cid:87)(cid:79)(cid:71)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:72)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:93)(cid:95)(cid:79)(cid:97)(cid:103)(cid:107)(cid:79)(cid:95)(cid:9)(cid:107)(cid:69)(cid:90)(cid:90)(cid:69)(cid:93)(cid:73)(cid:87)(cid:96)(cid:84)(cid:104)(cid:9)(cid:107)(cid:86)(cid:69)(cid:96)(cid:71)(cid:77)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:70)(cid:103)(cid:107)(cid:79)(cid:96)(cid:95)(cid:107)
`(cid:95)(cid:73)(cid:93)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:79)(cid:71)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:72)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:93)(cid:95)(cid:79)(cid:96)(cid:103)(cid:107) (cid:5)(cid:95)(cid:73)(cid:73)(cid:107) (cid:64)(cid:69)(cid:70)(cid:84)(cid:73)(cid:107)(cid:85)(cid:40)(cid:107) (cid:96)(cid:69)(cid:70)(cid:60)(cid:60)(cid:85)(cid:72)(cid:79)(cid:84)(cid:6)(cid:15)(cid:107)
`(cid:42)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107)(cid:67)(cid:79)(cid:86)(cid:86)(cid:98)(cid:87)(cid:88)(cid:76)(cid:84)(cid:88)(cid:70)(cid:98)(cid:84)(cid:79)(cid:87)(cid:95)(cid:107)(cid:5)(cid:50)(cid:76)(cid:95)(cid:6)(cid:107)(cid:90)(cid:93)(cid:88)(cid:72)(cid:98)(cid:71)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:70)(cid:103)(cid:107)
`(cid:43)(cid:107)(cid:84)(cid:103)(cid:86)(cid:90)(cid:77)(cid:88)(cid:71)(cid:103)(cid:96)(cid:73)(cid:95)(cid:107)(cid:5)(cid:43)(cid:107)(cid:71)(cid:73)(cid:84)(cid:84)(cid:95)(cid:6)(cid:68)(cid:107)(cid:97)(cid:77)(cid:69)(cid:96)(cid:107)(cid:69)(cid:93)(cid:73)(cid:107)(cid:74)(cid:88)(cid:98)(cid:87)(cid:72)(cid:107)(cid:79)(cid:87)(cid:107)(cid:90)(cid:69)(cid:97)(cid:79)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:95)(cid:107)
`(cid:101)(cid:79)(cid:96)(cid:77)(cid:107)(cid:63)(cid:55)(cid:46)(cid:107)(cid:69)(cid:90)(cid:90)(cid:73)(cid:69)(cid:93)(cid:107)(cid:97)(cid:88)(cid:107)(cid:97)(cid:69)(cid:93)(cid:76)(cid:73)(cid:97)(cid:107)(cid:69)(cid:107)(cid:93)(cid:69)(cid:87)(cid:76)(cid:73)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:3)(cid:95)(cid:73)(cid:84)(cid:74)(cid:107)(cid:69)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:76)(cid:73)(cid:87)(cid:95)(cid:4)(cid:107)
`(cid:5)(cid:77)(cid:88)(cid:95)(cid:97)(cid:10)(cid:72)(cid:73)(cid:93)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:69)(cid:87)(cid:97)(cid:79)(cid:76)(cid:73)(cid:87)(cid:95)(cid:6)(cid:15)(cid:107)(cid:49)(cid:88)(cid:101)(cid:73)(cid:100)(cid:73)(cid:93)(cid:9)(cid:107)(cid:96)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:72)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:93)(cid:95)(cid:79)(cid:96)(cid:103)(cid:107)
`(cid:88)(cid:74)(cid:107) (cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:107) (cid:69)(cid:87)(cid:97)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107) (cid:74)(cid:88)(cid:98)(cid:87)(cid:72)(cid:107) (cid:79)(cid:87)(cid:107) (cid:90)(cid:69)(cid:96)(cid:79)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:95)(cid:107) (cid:101)(cid:79)(cid:96)(cid:77)(cid:107) (cid:63)(cid:55)(cid:46)(cid:107)
`(cid:79)(cid:95)(cid:107) (cid:69)(cid:71)(cid:96)(cid:98)(cid:69)(cid:84)(cid:84)(cid:103)(cid:107) (cid:93)(cid:69)(cid:96)(cid:77)(cid:73)(cid:93)(cid:107) (cid:87)(cid:69)(cid:93)(cid:93)(cid:88)(cid:101)(cid:9)(cid:107) (cid:76)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:87)(cid:107) (cid:96)(cid:77)(cid:69)(cid:96)(cid:107) (cid:69)(cid:107)
`(cid:96)(cid:103)(cid:90)(cid:79)(cid:71)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:86)(cid:69)(cid:86)(cid:86)(cid:69)(cid:84)(cid:79)(cid:69)(cid:87)(cid:107)(cid:71)(cid:73)(cid:84)(cid:84)(cid:107)(cid:71)(cid:88)(cid:87)(cid:96)(cid:69)(cid:79)(cid:87)(cid:95)(cid:107)(cid:90)(cid:77)(cid:103)(cid:95)(cid:79)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:79)(cid:71)(cid:69)(cid:84)(cid:84)(cid:103)(cid:107)
`(cid:95)(cid:79)(cid:76)(cid:87)(cid:79)(cid:74)(cid:79)(cid:71)(cid:69)(cid:87)(cid:97)(cid:107)(cid:92)(cid:98)(cid:69)(cid:87)(cid:97)(cid:79)(cid:97)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:69)(cid:95)(cid:107)(cid:86)(cid:69)(cid:87)(cid:103)(cid:107)(cid:69)(cid:95)(cid:107)(cid:27)(cid:22)(cid:22)(cid:22)(cid:107)(cid:72)(cid:79)(cid:75)(cid:73)(cid:93)(cid:73)(cid:87)(cid:96)(cid:107)
`(cid:90)(cid:93)(cid:88)(cid:96)(cid:73)(cid:79)(cid:87)(cid:95)(cid:9)(cid:107) (cid:101)(cid:77)(cid:79)(cid:71)(cid:77)(cid:107)(cid:69)(cid:93)(cid:73)(cid:107) (cid:69)(cid:84)(cid:84)(cid:107) (cid:90)(cid:88)(cid:96)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:79)(cid:69)(cid:84)(cid:107) (cid:95)(cid:73)(cid:84)(cid:74)(cid:107) (cid:69)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:76)(cid:73)(cid:87)(cid:95)(cid:107)
`(cid:5)(cid:62)(cid:73)(cid:74)(cid:15)(cid:107) (cid:23)(cid:6)(cid:15)(cid:107) (cid:47)(cid:88)(cid:93)(cid:107) (cid:73)(cid:102)(cid:69)(cid:86)(cid:90)(cid:84)(cid:73)(cid:9)(cid:107) (cid:98)(cid:87)(cid:84)(cid:79)(cid:83)(cid:73)(cid:107) (cid:90)(cid:69)(cid:97)(cid:79)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:95)(cid:107) (cid:101)(cid:79)(cid:96)(cid:77)(cid:107)
`(cid:95)(cid:71)(cid:84)(cid:73)(cid:93)(cid:88)(cid:72)(cid:73)(cid:93)(cid:86)(cid:69)(cid:107) (cid:5)(cid:69)(cid:87)(cid:107) (cid:69)(cid:98)(cid:96)(cid:88)(cid:79)(cid:86)(cid:86)(cid:98)(cid:87)(cid:73)(cid:107) (cid:72)(cid:79)(cid:95)(cid:73)(cid:69)(cid:95)(cid:73)(cid:107) (cid:96)(cid:77)(cid:69)(cid:96)(cid:107) (cid:79)(cid:95)(cid:107)
`
`(cid:71)(cid:77)(cid:69)(cid:93)(cid:69)(cid:71)(cid:97)(cid:73)(cid:93)(cid:79)(cid:95)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:70)(cid:103)(cid:107)(cid:96)(cid:77)(cid:79)(cid:71)(cid:83)(cid:73)(cid:87)(cid:79)(cid:87)(cid:76)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:95)(cid:83)(cid:79)(cid:87)(cid:6)(cid:9)(cid:107)(cid:90)(cid:69)(cid:97)(cid:79)(cid:73)(cid:87)(cid:96)(cid:95)(cid:107)
`(cid:101)(cid:79)(cid:96)(cid:77)(cid:107) (cid:63)(cid:56)(cid:46)(cid:107) (cid:72)(cid:88)(cid:107) (cid:87)(cid:88)(cid:97)(cid:107) (cid:72)(cid:73)(cid:100)(cid:73)(cid:84)(cid:88)(cid:90)(cid:107) (cid:69)(cid:87)(cid:97)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107) (cid:97)(cid:88)(cid:107) (cid:96)(cid:77)(cid:73)(cid:107)
`(cid:45)(cid:59)(cid:42)(cid:11)(cid:70)(cid:79)(cid:87)(cid:72)(cid:79)(cid:87)(cid:76)(cid:107)(cid:73)(cid:87)(cid:105)(cid:103)(cid:86)(cid:73)(cid:107) (cid:63)(cid:71)(cid:81)(cid:107) (cid:32)(cid:22)(cid:107) (cid:5)(cid:69)(cid:84)(cid:95)(cid:88)(cid:107)(cid:83)(cid:87)(cid:88)(cid:101)(cid:87)(cid:107)(cid:69)(cid:95)(cid:107)
`(cid:97)(cid:88)(cid:90)(cid:88)(cid:79)(cid:95)(cid:88)(cid:86)(cid:73)(cid:93)(cid:69)(cid:95)(cid:73)(cid:107) (cid:24)(cid:6)(cid:16)(cid:107)(cid:47)(cid:98)(cid:93)(cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:93)(cid:86)(cid:88)(cid:93)(cid:73)(cid:9)(cid:107) (cid:96)(cid:78)(cid:73)(cid:107)(cid:93)(cid:73)(cid:84)(cid:69)(cid:96)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:84)(cid:103)(cid:107)
`(cid:93)(cid:73)(cid:95)(cid:96)(cid:93)(cid:79)(cid:71)(cid:97)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:69)(cid:98)(cid:97)(cid:88)(cid:69)(cid:87)(cid:97)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:103)(cid:107)(cid:90)(cid:93)(cid:88)(cid:74)(cid:79)(cid:84)(cid:73)(cid:107)(cid:97)(cid:77)(cid:69)(cid:96)(cid:107)(cid:79)(cid:95)(cid:107)(cid:96)(cid:103)(cid:90)(cid:79)(cid:71)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)
`(cid:90)(cid:69)(cid:96)(cid:79)(cid:73)(cid:87)(cid:96)(cid:95)(cid:107) (cid:101)(cid:79)(cid:96)(cid:77)(cid:107) (cid:63)(cid:55)(cid:46)(cid:107) (cid:84)(cid:73)(cid:69)(cid:72)(cid:95)(cid:107) (cid:97)(cid:88)(cid:107)(cid:96)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:71)(cid:88)(cid:87)(cid:71)(cid:84)(cid:98)(cid:95)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:107)(cid:96)(cid:77)(cid:69)(cid:97)(cid:107)
`(cid:93)(cid:69)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:86)(cid:107)(cid:90)(cid:88)(cid:84)(cid:103)(cid:71)(cid:84)(cid:88)(cid:87)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:69)(cid:71)(cid:96)(cid:79)(cid:100)(cid:69)(cid:96)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:43)(cid:107)(cid:71)(cid:73)(cid:84)(cid:84)(cid:95)(cid:107)(cid:71)(cid:69)(cid:87)(cid:87)(cid:88)(cid:97)(cid:107)(cid:70)(cid:73)(cid:107)
`(cid:95)(cid:88)(cid:84)(cid:73)(cid:84)(cid:103)(cid:107)(cid:93)(cid:73)(cid:95)(cid:90)(cid:88)(cid:87)(cid:95)(cid:79)(cid:70)(cid:84)(cid:73)(cid:107)(cid:74)(cid:88)(cid:93)(cid:107) (cid:96)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:90)(cid:93)(cid:88)(cid:72)(cid:98)(cid:71)(cid:96)(cid:79)(cid:88)(cid:87)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107) (cid:69)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:106)
`(cid:45)(cid:59)(cid:42)(cid:107)(cid:69)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107) (cid:5)(cid:62)(cid:73)(cid:74)(cid:15)(cid:107) (cid:27)(cid:6)(cid:17)(cid:107) (cid:61)(cid:93)(cid:73)(cid:71)(cid:79)(cid:95)(cid:73)(cid:84)(cid:103)(cid:107) (cid:101)(cid:77)(cid:79)(cid:71)(cid:77)(cid:107) (cid:88)(cid:74)(cid:107)
`(cid:96)(cid:77)(cid:73)(cid:95)(cid:73)(cid:107)(cid:63)(cid:55)(cid:46)(cid:13)(cid:69)(cid:95)(cid:95)(cid:88)(cid:71)(cid:79)(cid:69)(cid:96)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:69)(cid:98)(cid:97)(cid:88)(cid:69)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107)(cid:69)(cid:93)(cid:73)(cid:107)(cid:84)(cid:79)(cid:83)(cid:73)(cid:84)(cid:103)(cid:107)(cid:96)(cid:88)(cid:107)
`(cid:70)(cid:73)(cid:107) (cid:90)(cid:69)(cid:96)(cid:77)(cid:88)(cid:76)(cid:73)(cid:87)(cid:79)(cid:71)(cid:107) (cid:93)(cid:73)(cid:86)(cid:69)(cid:79)(cid:87)(cid:95)(cid:107) (cid:96)(cid:88)(cid:107) (cid:70)(cid:73)(cid:107) (cid:72)(cid:73)(cid:97)(cid:73)(cid:93)(cid:86)(cid:79)(cid:87)(cid:73)(cid:72)(cid:9)(cid:107) (cid:69)(cid:87)(cid:72)(cid:107)
`(cid:93)(cid:73)(cid:90)(cid:93)(cid:73)(cid:95)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:95)(cid:107)(cid:69)(cid:107)(cid:71)(cid:88)(cid:87)(cid:95)(cid:79)(cid:72)(cid:73)(cid:93)(cid:69)(cid:70)(cid:84)(cid:73)(cid:107)(cid:71)(cid:77)(cid:69)(cid:84)(cid:84)(cid:73)(cid:87)(cid:76)(cid:73)(cid:18)(cid:107)
`
`(cid:2)(cid:10)(cid:13)(cid:9)(cid:1)(cid:7)(cid:12)(cid:3)(cid:4)(cid:2)(cid:14)(cid:5)(cid:10)(cid:13)(cid:9)(cid:6)(cid:11)(cid:7)(cid:9)(cid:8)(cid:12)(cid:14)
`(cid:42)(cid:86)(cid:88)(cid:87)(cid:76)(cid:107)(cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:69)(cid:98)(cid:97)(cid:88)(cid:69)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107)(cid:97)(cid:77)(cid:69)(cid:96)(cid:107)(cid:69)(cid:93)(cid:73)(cid:107)(cid:90)(cid:93)(cid:73)(cid:95)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:107)(cid:79)(cid:87)(cid:107)(cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:107)
`(cid:95)(cid:73)(cid:93)(cid:98)(cid:86)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:90)(cid:69)(cid:97)(cid:79)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:95)(cid:107)(cid:101)(cid:79)(cid:96)(cid:77)(cid:107)(cid:63)(cid:55)(cid:46)(cid:9)(cid:107) (cid:96)(cid:77)(cid:88)(cid:95)(cid:73)(cid:107)(cid:96)(cid:77)(cid:69)(cid:97)(cid:107) (cid:70)(cid:79)(cid:87)(cid:72)(cid:107)(cid:97)(cid:88)(cid:107)
`(cid:72)(cid:95)(cid:45)(cid:59)(cid:42)(cid:107)(cid:93)(cid:73)(cid:86)(cid:69)(cid:79)(cid:87)(cid:107) (cid:88)(cid:74)(cid:107) (cid:90)(cid:69)(cid:93)(cid:69)(cid:86)(cid:88)(cid:98)(cid:87)(cid:96)(cid:107) (cid:79)(cid:87)(cid:96)(cid:73)(cid:93)(cid:73)(cid:95)(cid:97)(cid:14)(cid:107) (cid:64)(cid:77)(cid:73)(cid:95)(cid:73)(cid:107)
`(cid:69)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:70)(cid:88)(cid:72)(cid:79)(cid:73)(cid:95)(cid:107)(cid:101)(cid:73)(cid:93)(cid:73)(cid:107)(cid:74)(cid:79)(cid:93)(cid:95)(cid:96)(cid:107)(cid:79)(cid:72)(cid:73)(cid:87)(cid:96)(cid:79)(cid:74)(cid:79)(cid:73)(cid:72)(cid:107)(cid:79)(cid:87)(cid:107) (cid:97)(cid:77)(cid:73)(cid:107)(cid:95)(cid:73)(cid:93)(cid:98)(cid:86)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)
`
`(cid:45)(cid:69)(cid:100)(cid:79)(cid:72)(cid:107)(cid:42)(cid:14)(cid:107)(cid:51)(cid:95)(cid:73)(cid:87)(cid:70)(cid:73)(cid:94)(cid:76)(cid:107)(cid:5)(cid:44)(cid:88)(cid:93)(cid:93)(cid:73)(cid:95)(cid:90)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:79)(cid:87)(cid:76)(cid:107)(cid:69)(cid:98)(cid:97)(cid:77)(cid:88)(cid:93)(cid:6)(cid:107)
`(cid:42)(cid:62)(cid:44)(cid:107)(cid:45)(cid:79)(cid:69)(cid:86)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:107)(cid:52)(cid:98)(cid:70)(cid:79)(cid:84)(cid:73)(cid:73)(cid:107) (cid:61)(cid:93)(cid:88)(cid:74)(cid:73)(cid:95)(cid:95)(cid:88)(cid:93)(cid:107) (cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:62)(cid:77)(cid:73)(cid:98)(cid:86)(cid:69)(cid:96)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:103)(cid:107)(cid:69)(cid:96)(cid:107)(cid:65)(cid:87)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:93)(cid:95)(cid:79)(cid:96)(cid:103)(cid:107) (cid:44)(cid:88)(cid:84)(cid:84)(cid:73)(cid:76)(cid:73)(cid:107)(cid:55)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:9)(cid:107) (cid:44)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:93)(cid:73)(cid:107)(cid:74)(cid:88)(cid:93)(cid:107)
`(cid:62)(cid:77)(cid:73)(cid:98)(cid:86)(cid:69)(cid:97)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:103)(cid:107)(cid:21)(cid:43)(cid:84)(cid:88)(cid:88)(cid:86)(cid:95)(cid:70)(cid:98)(cid:93)(cid:103)(cid:107)(cid:62)(cid:77)(cid:73)(cid:98)(cid:86)(cid:69)(cid:96)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:103)(cid:107)(cid:65)(cid:87)(cid:79)(cid:96)(cid:9)(cid:107)(cid:45)(cid:73)(cid:90)(cid:69)(cid:93)(cid:97)(cid:86)(cid:73)(cid:87)(cid:96)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:58)(cid:73)(cid:72)(cid:79)(cid:71)(cid:79)(cid:87)(cid:73)(cid:9)(cid:107) (cid:65)(cid:87)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:93)(cid:95)(cid:79)(cid:96)(cid:103)(cid:107) (cid:44)(cid:88)(cid:84)(cid:84)(cid:73)(cid:76)(cid:73)(cid:107)
`(cid:55)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:9)(cid:107)(cid:42)(cid:93)(cid:96)(cid:77)(cid:98)(cid:93)(cid:107)(cid:63)(cid:96)(cid:69)(cid:87)(cid:84)(cid:73)(cid:103)(cid:107)(cid:49)(cid:88)(cid:98)(cid:95)(cid:73)(cid:9)(cid:107)(cid:30)(cid:22)(cid:107)(cid:64)(cid:88)(cid:96)(cid:96)(cid:73)(cid:87)(cid:77)(cid:69)(cid:86)(cid:107)(cid:63)(cid:96)(cid:93)(cid:73)(cid:73)(cid:97)(cid:9)(cid:107)(cid:56)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:107)(cid:66)(cid:85)(cid:61)(cid:107)(cid:35)(cid:61)(cid:48)(cid:9)(cid:107) (cid:65)(cid:54)(cid:9)(cid:107)(cid:64)(cid:73)(cid:84)(cid:36)(cid:107)(cid:7)(cid:29)(cid:29)(cid:107)(cid:5)(cid:22)(cid:6)(cid:25)(cid:33)(cid:25)(cid:107)(cid:28)(cid:34)(cid:22)(cid:107)
`(cid:35)(cid:27)(cid:28)(cid:22)(cid:40)(cid:107)(cid:47)(cid:69)(cid:102)(cid:37)(cid:107)(cid:8)(cid:29)(cid:29)(cid:107)(cid:5)(cid:22)(cid:6)(cid:23)(cid:32)(cid:26)(cid:107)(cid:28)(cid:34)(cid:22)(cid:107)(cid:35)(cid:27)(cid:32)(cid:34)(cid:40)(cid:107)(cid:46)(cid:12)(cid:86)(cid:69)(cid:79)(cid:84)(cid:36)(cid:107)(cid:72)(cid:15)(cid:79)(cid:95)(cid:73)(cid:87)(cid:70)(cid:73)(cid:93)(cid:76)(cid:41)(cid:98)(cid:71)(cid:84)(cid:15)(cid:69)(cid:71)(cid:15)(cid:98)(cid:83)(cid:40)(cid:107)
`(cid:45)(cid:73)(cid:90)(cid:69)(cid:93)(cid:96)(cid:86)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:101)(cid:73)(cid:70)(cid:95)(cid:79)(cid:96)(cid:73)(cid:38)(cid:107)(cid:77)(cid:96)(cid:96)(cid:90)(cid:39)(cid:21)(cid:21)(cid:101)(cid:101)(cid:101)(cid:19)(cid:98)(cid:71)(cid:84)(cid:20)(cid:69)(cid:71)(cid:15)(cid:98)(cid:83)(cid:21)(cid:107)(cid:86)(cid:73)(cid:72)(cid:79)(cid:71)(cid:79)(cid:87)(cid:73)(cid:107)(cid:21)(cid:70)(cid:84)(cid:88)(cid:88)(cid:86)(cid:95)(cid:70)(cid:98)(cid:93)(cid:103)(cid:13)(cid:93)(cid:77)(cid:73)(cid:98)(cid:86)(cid:69)(cid:97)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:103)(cid:107)(cid:21)(cid:107)
`
`(cid:53)(cid:69)(cid:97)(cid:79)(cid:87)(cid:72)(cid:73)(cid:93)(cid:90)(cid:69)(cid:84)(cid:107)(cid:54)(cid:69)(cid:84)(cid:95)(cid:79)(cid:9)(cid:107)(cid:44)(cid:77)(cid:73)(cid:84)(cid:84)(cid:79)(cid:69)(cid:77)(cid:107)(cid:64)(cid:15)(cid:107)(cid:62)(cid:69)(cid:100)(cid:79)(cid:93)(cid:69)(cid:82)(cid:69)(cid:87)(cid:107)(cid:69)(cid:87)(cid:72)(cid:107)(cid:42)(cid:87)(cid:79)(cid:95)(cid:98)(cid:93)(cid:107)(cid:62)(cid:69)(cid:77)(cid:86)(cid:69)(cid:87)(cid:107)
`(cid:44)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:93)(cid:73)(cid:107)(cid:74)(cid:88)(cid:93)(cid:107)(cid:62)(cid:77)(cid:73)(cid:98)(cid:86)(cid:69)(cid:97)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:103)(cid:107)(cid:21)(cid:43)(cid:84)(cid:88)(cid:88)(cid:86)(cid:95)(cid:70)(cid:98)(cid:93)(cid:103)(cid:107)(cid:62)(cid:77)(cid:73)(cid:98)(cid:86)(cid:69)(cid:97)(cid:88)(cid:84)(cid:88)(cid:76)(cid:103)(cid:107)(cid:65)(cid:87)(cid:79)(cid:97)(cid:9)(cid:107)(cid:45)(cid:73)(cid:90)(cid:69)(cid:93)(cid:97)(cid:86)(cid:73)(cid:87)(cid:97)(cid:107)(cid:88)(cid:74)(cid:107)(cid:58)(cid:73)(cid:72)(cid:79)(cid:71)(cid:79)(cid:87)(cid:73)(cid:9)(cid:107)(cid:65)(cid:87)(cid:79)(cid:100)(cid:73)(cid:93)(cid:95)(cid:79)(cid:96)(cid:103)(cid:107)
`(cid:44)(cid:88)(cid:84)(cid:84)(cid:73)(cid:76)(cid:73)(cid:107)(cid:57)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:9)(cid:107)(cid:42)(cid:93)(cid:97)(cid:77)(cid:98)(cid:93)(cid:107)(cid:63)(cid:96)(cid:69)(cid:87)(cid:84)(cid:73)(cid:103)(cid:107)(cid:49)(cid:88)(cid:98)(cid:95)(cid:73)(cid:9)(cid:107)(cid:31)(cid:22)(cid:107)(cid:64)(cid:88)(cid:96)(cid:97)(cid:73)(cid:87)(cid:77)(cid:69)(cid:86)(cid:107)(cid:63)(cid:96)(cid:93)(cid:73)(cid:73)(cid:97)(cid:9)(cid:107)(cid:55)(cid:88)(cid:87)(cid:72)(cid:88)(cid:87)(cid:107)(cid:66)(cid:85)(cid:61)(cid:107)(cid:35)(cid:61)(cid:48)(cid:9)(cid:107)(cid:65)(cid:54)(cid:107)
`
`(cid:2)(cid:4)(cid:4)(cid:5)(cid:14)(cid:14)(cid:7)(cid:12)(cid:10)(cid:16) (cid:7)(cid:11)(cid:6)(cid:12)(cid:13)(cid:9)(cid:3)(cid:15)(cid:8)(cid:12)(cid:10)(cid:1)(cid:16) (cid:48)(cid:14)(cid:14)(cid:2)(cid:6)(cid:6)(cid:6)(cid:12)(cid:10)(cid:3)(cid:11)(cid:24)(cid:5)(cid:39)(cid:27)(cid:29)(cid:50)(cid:1)(cid:42)(cid:31)(cid:38)(cid:40)(cid:43)(cid:50) (cid:26)(cid:38)(cid:27)(cid:28)(cid:15)(cid:50) (cid:43)(cid:46)(cid:43)(cid:6)(cid:6)(cid:7)(cid:50)(cid:27)(cid:32)(cid:35)(cid:2)(cid:16)(cid:50) (cid:8)(cid:13)(cid:50) (cid:18)(cid:28)(cid:25)(cid:40)(cid:44)(cid:24)(cid:40)(cid:47)(cid:50) (cid:9)(cid:14)(cid:14)(cid:14)(cid:50)
`(cid:19)(cid:22)(cid:22)(cid:20)(cid:50) (cid:7)(cid:12)(cid:13)(cid:10)(cid:4)(cid:11)(cid:14)(cid:14)(cid:12)(cid:50) (cid:49)(cid:7)(cid:14)(cid:14)(cid:14)(cid:50) (cid:17)(cid:24)(cid:36)(cid:25)(cid:41)(cid:33)(cid:27)(cid:30)(cid:28)(cid:50) (cid:23)(cid:37)(cid:34)(cid:45)(cid:28)(cid:40)(cid:42)(cid:34)(cid:43)(cid:47)(cid:50) (cid:21)(cid:41)(cid:28)(cid:42)(cid:42)(cid:50)
`Pfizer(cid:26)(cid:24)(cid:2)(cid:26)(cid:10)(cid:16)(cid:20)(cid:16)(cid:20)(cid:23)(cid:16)(cid:15)(cid:17)(cid:26)
`(cid:11)(cid:12)(cid:13)(cid:5)(cid:3)(cid:4)(cid:7)(cid:1)(cid:3)(cid:4)(cid:20)(cid:24)(cid:25)
`(cid:10)(cid:16)(cid:20)(cid:16)(cid:20)(cid:23)(cid:16)(cid:15)(cid:17)(cid:26)(cid:9)(cid:25)(cid:17)(cid:18)(cid:14)(cid:18)(cid:23)(cid:26)(cid:5)(cid:3)(cid:5)(cid:6)(cid:26)
`
`(cid:1)(cid:2)
`
`
`
`http://www-ermm.cbcu.cam.ac.uk
`
`expert reviews
`in molecular medicine
`
`-— LIJ
`
`Table 1. Summary of the frequency of serum antibodies (and the antigens they are
`
`detected with) that are commonly detected in patients with systemic lupus
`
`
`emthematosus (SLE) (tab001dil)
`
`
`Frequency ofpatients studied who have detectable antibodies (“/o)
`
`
`Published studies
`Series at the Bloomsbury
`Antigens the lgs bind to
`
`Rheumatology Unitb
`
`(worldwide) (Ab type)a
`
`
` 34 (for lgG);12 (for lgM)
`20—50
` Cardiolipin
`Not studied
`C1q
`20—45
`
`55
`dsDNA
`40—90
`21
`
`
`Fc IgG (RF)
`~25
`Not studied
`Histone
`30—80
`hsp 70
`5—40
`
`
`hsp 90
`5—50
`5 (for IgG); 35 (for lgM)
`La
`10—15
`13
`
`
`14
`LAC
`10—20
`97
`‘Nucleus’ (ANA)
`>90
`
`
`20
`RNP
`20—35
`32
`Ro
`30—40
`
`
`10
`Sm
`5—30
`Not studied
`ssDNA
`s70
`
`
`20
`Thyroid
`S35
`
`
`
`a For further details about the antigens used, see Table 13 in Ref. 106.
`
`
`b The Bloomsbury Rheumatology Unit is at University College, London, UK.
`
`Abbreviations used: Ab = antibody; ANA = anti-nuclear antibody; C1q = a complement protein; dsDNA =
`
`double—stranded DNA; hsp 70 and hsp 90 = two types of human heat shock protein; histone = the protein
`associated with DNA; lg = immunoglobulin (antibody); LAC = lupus anti-coagulant; RF = rheumatoid factors,
`antibodies (usually lgM) that bind to lg and are produced by patients with rheumatoid arthritis but also with
`
`
`other diseases; ssDNA= single—stranded DNA; Sm, RNP, R0 and La = ribonuclear proteins; thyroid = an
`
`
`extract of human thyroid.
`
`
`nSL
`
`
`
`Anti-DNAantibodies
`
`
`
`5 2
`
`patients with SLE over 40 years ago in four
`different laboratories (reviewed in Ref. 3). The
`likely involvement of these antibodies in the
`pathogenesis of human SLE, and in animal models
`of SLE, is indicated by (1) the close links between
`disease ’activity’ and levels of anti—dsDNA
`antibodies in the serum of many, though not all,
`patients; (2) the elution (removal and collection)
`of these antibodies from the kidneys of patients
`with SLE and lupus-prone mice; (3) direct
`evidence of these antibodies being associated with
`pathogenicity in isolated rat perfusion systems
`in which kidneys are dissected from the rat and
`their function is maintained artificially for a
`few hours) and mice with severe combined
`immunodeficiency (SCID); and (4) the fact that
`although antibodies to single—stranded DNA
`(ssDNA) are frequently found in the relatives of
`patients with SLE, those that bind to dsDNA are
`virtually never detected.
`
`Clinical studies
`
`Many papers published during the past 20
`years (reviewed by Spronk and colleagues in
`
`Ref. 4) have concluded that levels of anti-
`
`dsDNA antibodies [usually measured using
`enzyme-linked immunosorbent assays (ELISAs)
`or radioimmunoassays (RIAs)] generally reflect
`Clinical disease activity. This observation appears
`to be particularly true of renal (kidney) disease,
`and most of the evidence that anti—dsDNA
`
`antibodies are pathogenic has been collected from
`studies of the kidney. Thus, high levels of anti-
`dsDNA antibodies, as measured using the Farr
`assay, which detects high-avidity antibodies
`(those that bind strongly to their target antigens),
`and low values of the complement enzyme
`marker CHSO were found predominantly in
`patients with lupus nephritis (i.e. who have
`kidney inflammation associated with SLE; Ref. 5).
`In contrast, antibodies to ssDNA are not specific
`for patients with SLE, being present, for example,
`in many individuals with infectious diseases.
`Lloyd and Schur (Ref. 6) found that complement
`depletion and raised titres of anti-dsDNA
`antibodies were associated more closely with
`renal than non-renal exacerbations in SLE. Ter
`
`Borg and colleagues (Ref. 7), in a prospective
`
`Accession information: (99)OOO42-3a.pdf (Short code: txtOO1dil); 16 February 1999
`ISSN 1462-3994 ©1999 Cambridge University Press
`
`
`
`http://www-ermm.cbcu.oam.ac.uk
`
`expert reviews
`in molecular medicine
`
`study of 72 patients, showed that active lupus
`nephritis was usually associated with high
`titres of
`anti—dsDNA antibodies. More
`
`recently, Okamura and colleagues (Ref. 8) have
`demonstrated a close relationship between renal
`disease activity (assessed by biopsy) and the
`isotype of Ig (e.g. IgG compared with IgM)
`produced that bound DNA: activity correlated
`with IgG reactive against dsDNAbut not with IgG
`reactive against ssDNA or with IgM reactive
`against either dsDNA or ssDNA. Bootsma and
`colleagues (Ref. 9), using the concept of a rise in
`levels of anti-dsDNA antibodies as a means of
`
`predicting a clinical relapse, showed that treating
`such patients with high levels of prednisolone (30
`mg / day) reduced the relapse rate, compared with
`a control group, who were treated with either
`lower doses of prednisolone or no steroids.
`
`Assessment of disease activity in SLE
`A major problem with many of these earlier
`studies was the unsatisfactory nature of the
`indices of disease activity that were used to assess
`SLE. Validated and reliable global-score indices
`(i.e. score systems in which activity in each system
`is ’lumped together’) have been developed
`only in the past decade. However, with a
`disease as diverse as SLE, an activity index that
`demonstrates ’at a glance’ the degree of disease
`activity in each of the major organs or systems
`has obvious advantages. The British Isles Lupus
`Assessment Group (BILAG) has described and
`validated such a system, based on the ’physician’s
`intention to treat’ principle (Ref. 10). Thus, eight
`organs or systems are distin